华盛顿大学 饶毅

人的胖与瘦是由什么决定的?太胖了是否有可能治疗?对这二个问题的回答,过去一年的科学研究有很大的实质性进展。

初步的答案是:基因对体重控制有主导作用,有一个基因已经拿到,用它可能可以调节体重。之所以说初步,是因为还有一些问题没全搞清楚。已经明确的是:人类对这方面的了解已经进入了一个崭新的时期。

体重不光是对人的长相重要,伴随体重超出正常范围所带来的,有一系列健康问题。比如,太胖的人易有高血压和糖尿病。体重是由摄入和排出的比例所决定。影响这一决定有好些因素:有环境的,有人体的。温度、昼夜周期会有影响,人的活动、情绪状态也起作用。但生物学家的研究表明,最重要的因素是基因。在各种因素综合考虑后,基因占了最主要的部分:百分之八十以上。这个结论已经知道有相当一段时间了。

那什么是决定体重的基因呢?能否拿到这些基因呢?这个问题的突破口不是在人身上,而是在于研究老鼠。美国缅因州贝港的杰克逊实验所(Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine)是一个专养老鼠的地方。位于风景秀丽的东海岸。这个所的研究人员几十年前发现一些特胖的老鼠。这些老鼠如果要是在自然界存在,那一定是早就成了猫食了:因为它们行动缓慢。在实验室发现这种老鼠,却成了科学家的好材料。它们的肥胖,是由于基因的突变所造成。用遗传学的分析发现有好几个基因,其中任何一个坏了,都会导致肥胖。有二个基因特别有意思,一个叫“胖子”(ob),一个叫“糖尿”(db,因为胖伴随糖尿)。这二个基因任何一个失活,都造成同样的肥胖等症状。但生理学实验结果推断,它们在控制体重的信号系统中起的作用是不同的。ob很可能是一个象激素一样的信号,由某个组织产生后分泌到血液里,能后作用于某个靶组织,如脑,进而影响摄食行为,最后调节体重。db的行为却不象是信号本身,而象是接受、执行这个信号的分子。

以上这些结论,都是在没有拿到ob, db分子的情况下以遗传和生理学进行的推测。

美国纽约的洛克菲勒大学是生命科学研究有很多贡献的中心之一。该校的杰弗里?弗雷曼教授(Jeffrey Friedman)的实验室,花了七年时间拿到了ob分子。

这里先解释一个分子生物学的基本概念:基因是编码蛋白质的基础,蛋白质是起生物功能的分子。在ob的情况下,ob基因是遗传信息,它的产物蛋白质是游离在血中的控制肥胖的直接信号。一般常常混起来说是因为分子生物学技术发展到今天,拿到基因就能得蛋白质,拿到蛋白质也就得基因,在技术上,只要有其一就很容易得其二,这样对一般的读者,常常没有清楚的解释。

弗雷曼实验室拿ob分子,也是可以随便选其中一条路:要么去分离血中ob蛋白质,要么去分离ob基因。这二条路一条是生物化学方法,一条是分子生物学。各有利弊。在没有最后答案以前,很难确定哪一条途径更好。它们后来是二条路都试了。但生化提蛋白质这条不畅,成功的是拿基因。1994年12月他们在《自然》杂志发表文章宣布他们成功地拿到了ob基因。这篇文章的第一作者是一位来自中国的科学家张一影。

他们的工作立即将体重控制的研究推进到分子生物阶段。他们发现,ob基因是在脂肪组织里活跃:它只在脂肪组织里生产出相应的蛋白质产物出来。他们现在把这个蛋白质产物叫“瘦素” (leptin)。瘦素的行为真的象以前遗传和生理学分析所推论的一样:它是一个象激素一样的分子,由脂肪产生,进到血里,再到脑中一个叫下丘脑的地方控制摄食行为。这种分子生物的直接证据,高度相符于经典遗传和传统生理研究推论的美妙,是现代生物学常使研究者感到津津有味之处。

生命科学的基础研究经常是有应用价值的。ob基因便是新的例子。弗雷曼实验室的初步成功,立即吸引了不同的人,一方面,多个实验室大力推进科学研究,一方面多个制药和生物工程企业竞相与弗雷曼实验室签约。

过去数月有4篇文章在《自然》和《科学》杂志上发表,不同的实验室证明ob的产物(瘦素)确实是能控制体重的。在ob基因坏了的肥胖鼠身上,注射了瘦素后,体重在几天内大幅度减低。说明对一部分病态肥胖鼠,瘦素是有治疗作用的。这种鼠,不光瘦下来了,行为也明显活跃起来。有意思的是:对正常鼠,瘦素也可以使其体重下降百分之十二左右。

瘦素对人有意义吗?

对此问题,还没有答案。已经知道,人也有同样的ob基因和其产物瘦素。人的瘦素在鼠身上也有作用。但在人身上的作用还没有试。因为先要经过严格的初步实验,证明瘦素注射到人身上不会产生毒性副作用后,才能进一步探索它的好作用。很多人都在等着看其结果。对于生物学家来说,老鼠跟人是很接近的。需知果蝇的基因都有一些到人是一样的,才能体会到鼠和人的相似性更大。但是,人与鼠自然有一些差别。在ob和瘦素这个故事里,人和鼠是同还是异?这还得等进一步的实验了。

瘦素是不是就完全解决了肥胖的控制问题?

不是的。如前所述,还有其它基因参与体重调节,如db就是一个。生物学家们还在试图拿到它。

如果瘦素对人有作用,是否它是减肥的灵丹妙药?

这个问题的答案,要因人而异了。在老鼠里,已经知道ob基因坏了的鼠用瘦素有显著作用;正常鼠,有一定作用;但db基因坏了的,用瘦素毫无效果。由此推测,人群中有一些有时瘦素有反应,有些反应要小或无了。或许,体内有正常瘦素产生的人,再多加一些作用不一定大;体内有超出正常量瘦素的人,再加就没有意义了;瘦素偏低者,其中一部分加一些可能有效。真正有效的药都是有针对性的。只有假药,才能厚着脸称“包治一切”某某病。

本文1995年发表于《健康报》

Advertisements
Posted in Uncategorized | Leave a comment

饶毅

人各有所好, 很难有众所认同的世界上“最重要”的事物; 但是, 从人类社会的角度看,很少人会认为人脑没有关键作用,有少数人“持”此观点也实质上反证了正常脑的重要性。对脑和神经系统的科学研究近年有显著的进展,一门新的交叉学科-神经科学是过去二十多年中发展最为迅速的学科之一。它应用生命科学和物理科学,信息科学的综合途径,从分子、细胞到计算网络、心理多个水平,对神经系统的形成,正常功能和异常病变进行研究。神经科学研究,对改善现代社会的健康、推进传统药物工业和新型生物工程企业、和发展科学都是有意义的。

一. 神经科学对社会和科学发展的意义

1.1  神经科学对社会健康的意义

对于社会的发展和人类的健康,人脑所起的作用是世间任何事物不可替代的。神经科学研究对每个年龄层次的人都有意义。出生前的胎儿神经系统的形成和发育是正常脑功能的决定性基础;儿童脑的可塑性发育是人才智力和健康心理形成的关键;成年人脑的有效工作取决于神经网络中信息的高效传递和加工;老年人健康生活依赖于有无病理性衰变和神经损伤。

从发达国家的经历来看,随着以前常见病的减少和消失,影响人的高级功能的病如各种脑疾患占的比例会越来越高。这些疾病极大地影响人的健康,而且造成巨大家庭和社会负担,转用了本来可以用于社会发展的精力和经费。美国九十年代初的统计结果,65岁以上的人患老年痴呆占百分之11,每年消耗1131亿美元,精神疾病每年消耗351亿,脊柱损伤消耗226亿,中风消耗179亿,癫痫和多发性侧束硬化消耗55亿。中国这方面统计尚不全,在北京、上海的初步统计显示65岁以上的人患老年痴呆占百分之4.9,从健康史上看,中国人群脑疾患的整个趋势是会不断接近发达国家的。

人口素质的核心是智力。提高人口素质和控制脑疾患是世界性问题。而在中国,因为特殊的人口结构,又是更突出的课题。每 对 夫 妻 只 生 一 个 孩 子 的政策使全社会普遍关注每一个儿童的健康成长,其中很重要的就是脑功能的发育和成长。“一胎”政策和医疗的改善造成老年人口比重增加,而且老年人的脑疾患也明显增加,这就要求对老年人常见的脑疾患要有有效的预防和控制。这些都是神经科学研究的课题。

1.2  神经科学对社会发展的意义

神经科学既是传统药物工业的主要基础,也是现代高技术产业-生物工程的重要支柱之一。传统药物工业的成功很大一部分归功于神经药理的研究。神经药理不仅仅是推出了大家可以想象的神经系统或神经疾患的药物,如各种麻醉药物、控制巴金森氏综合症的药物、控制精神病的药物、影响睡眠的药物等;神经药理也推出了大部分心血管药物,如很多控制血压、心律、微循环的药物都是靠影响神经对心血管的调节,从而达到控制心血管的目的。治疗呼吸系统和消化系统的药物,也依赖和借鉴神经药理的研究结果,比如一些控制鼻塞、哮喘的药和控制胃酸的药是调节神经信号而产生作用。因为神经药理对大量药物发展非常重要,所以世界上传统药物工业起家的大药厂,靠神经药理为基础的占了很大比重,迄今仍是药物工业主力。

现代生物工程产业,是以分子生物学为基础。这一新型高技术产业还在快速发展,有大量企业兴起,已经有成功利润的企业屈指可数。就在这些成功的企业中,神经科学相关的药物也很受重视。比如,包括老年痴呆在内的神经退行性变的危害之广,使大家有共识其药物市场是很大的。因此,美国几家专攻神经退行性变的生物技术公司,股票上市时曾创记录。而且,靠传统药物工业起家的大药厂在吸收和推进生物技术产业的过程中,也注重神经科学有关的生物工程药物。

1.3  神经科学发展的科学意义

神经科学是综合性很强的交叉学科。它综合了多门学科,对神经系统进行全面的研究。它得益于这些学科,又推动这些学科;加速神经科学的发展可以带动一批相关学科的发展。

传统上,神经科学来源于生理学、生物化学、生物物理学、药理学、解剖学、胚胎学、神经病学和精神病学。在七十年代初神经科学形成单独的学科,到八十年代定型。分子生物学、遗传学、影象学、计算网络(神经网络)和认知科学等对神经科学的促进在近十到二十年很为明显。

以前,神经科学的各亚学科侧重单一的研究策略。神经解剖学发现神经系统的基本结构;神经生理学分析神经系统内信息传递的基本规律;生物物理学研究神经细胞的物理特性;神经生物化学找到神经系统的主要化学成份;神经遗传学了解影响神经系统结构和功能的遗传因素,这些基础科学部分成神经科学中的神经生物学部分。神经药理学一方面寻找治疗疾病的药物,另一方面用分子作为工具来探索神经系统的功能;神经病理学着重神经、精神疾病的解剖结构变化;神经病学和精神病学主要是疾病的临床分析和治疗;放射学仅起辅助临床诊断的作用;而心理学更是与自然科学缺乏联系。

现代神经科学的发展使其各亚学科有活跃的相互作用。这即表现在多学科的技术交叉上,也体现于学术思想和概念的交融上。现在,当神经生物学家用分子生物学发现一个基因及其产物分子后,要用多个途径研究它在神经系统形成和功能中的作用:可用免疫学技术辅助,靠解剖学观察来定位基因产物在神经系统什么部位存在,以生物物理学手段分析基因产物对神经细胞电活动的影响,用生理学方法研究它在信息传递中的作用。这些基本特征了解后,也可进一步用转基因技术或基因剔除技术来增加或减少基因产物的存在量,然后研究脑的高级功能的变化,如通过行为的分析看学习记忆是否受影响,或通过行为、病理等分析看是否导致了疾病的发生。这些综合研究可以揭示特定的基因是否参与脑的高级功能、或影响神经系统的疾病发生。现代影象学在神经科学中的应用是物理科学与生命科学相互作用的一个范例。正电子扫描和功能性核磁共振等无创性成象技术使人们观察活体脑的美梦成为可能;而神经系统的精细和复杂也要求和驱使这些技术不断改进和提高。神经系统内信息传递是控制论早期就感兴趣的问题。人脑具有所有人造机器所不及之处,信息科学一方面可以它为研究目的,一方面可以借鉴其优点,以改善人造机器。

因为神经科学高度综合性的特点,神经科学的发展能够有助于驱动一系列相关学科,这也是国际上对神经科学高度重视的从学术发展角度来考虑的原因。现代神经科学综合了分子生物学、细胞生物学、解剖学、组织学、发育生物学、生理学、生物化学、生物物理学、遗传学、药理学、免疫学、病理学、神经病学、精神病学、影象学、计算网络、控制论、心理学、认知科学等多门学科。推动神经科学发展可以带动多门相关学科的发展。

1.4  国际社会和国际科技界对神经科学的重视

国际社会对神经科学很重视。美国总统和国会定九十年代为“脑的十年”,欧洲推出“欧洲脑十年”,日本有二十年“脑科学时代”等计划,都是为了推动神经科学。美国国立健康研究院1997年度投入直接与神经科学有关的经费为18亿美元,是其人类基因计划的10倍多。美国国家科学基金会总共22亿年经费中,用于神经科学的经费与其对数学、物理和化学这种大学科的研究经费在相近数量范围。日本“脑科学时代”计划年投入1000亿日元(约8亿美元),总投入2万亿日元,为其“超级钢材计划”的10倍。这些投入一方面是为人的健康,一方面也期望对脑的研究揭示新的奥秘能推动药物工业和生物技术产业,并有助于将来改进人造机器如计算机。

从国际科技界看,早在50年代,一批控制论的先驱就注重神经系统。从60年代起,一批分子生物学的开创者,包括DNA结构发现者、英国科学家克里克,纷纷转向神经科学的研究领域,使神经科学的发展有更多高质量的人员加入研究行列。神经科学的发展速度也表现在其从业人员的增长速度上。美国神经科学会于1970年成立时仅500多会员,到1998年已有2万8千以上了,这个上升趋势还未进入平台期。每年学会年会都有2万多人参加。作为比较的数字:美国数学会成立于1888年,现有会员3万;美国物理学会成立于1899年,现有会员4万。这样看,神经科学的规模已经不在数理科学的亚学科的规模,而是与大学科的规模在一个数量级了。这个比较结果,并不意味着神经科学与数学科学或物理科学在科学领域的比较,但是却反映了神经科学研究人员和梯队的发展规模和趋势。

二. 神经科学前沿简介

对于脑的好奇心,人们长久已有。对于人脑的好奇更是与对于人本身的好奇紧密相关。对神经系统的科学研究大部分是本世纪进行的。神经科学这门综合学科在过去二十多年中有显著的进展,深化了我们对神经系统的奥妙的了解,改善了对神经系统疾病的预防、诊断和治疗,促进了相关学科的发展。这里,简单介绍神经科学的一些进展,使人们了解神经科学为什么是令人兴奋的一个前沿学科。

2.1 脑的高级功能

脑的高级功能是生命科学中,乃至所有科学中,最令人感兴趣的问题之一。

学习记忆这个领域,从巴甫洛夫的工作以后较长时间进展缓慢,但在最近二十年中有较多进展。先在低等动物中,后在高等动物中,神经生物学家们对学习记忆的细胞和分子生物学原理终于有了一定的了解。在七十年代和八十年代,以美国哥伦比亚大学的肯德尔为代表的科学家们,用低等动物海兔研究了一些简单行为的学习记忆过程。他们找到了这些行为所需要的神经环路,揭示了其学习记忆所依赖的细胞和亚细胞结构(特定的突触),发现了神经信息的变化,并证明了第二信使cAMP的重要性。在高等动物中,七十年代,英国的布理斯和挪威的洛默发现长期性增强作用(LTP),被认为是神经可塑性的细胞机理。其后二十多年内,LTP已在脑内多个部位观察到,并有证据显示是与一些学习记忆的行为有联系。八、九十年代,以旧金山加州大学的尼科和斯坦福大学的华裔科学家钱永佑为代表的电生理学家们推进了人们对LTP的神经生理的了解。九十年代,以麻省理工学院的日裔科学家利根川和哥伦比亚大学的肯德尔为主的科学家们,用分子生物学结合神经生物学,研究高等动物学习记忆的分子机理,发现了一些影响学习记忆的基因,也再次发现cAMP的重要性,提示低等动物和高等动物的学习记忆原理有一部分相似性。肯德尔对低等动物和高等动物学习记忆的研究贡献被普遍认为是诺贝尔奖的热门候选者。近年,一些以前人们认为在发育中起营养性作用的分子,也被发现影响LTP的出现,从而提出它们可能参与脑的可塑性过程。从分子、细胞水平到整体、行为水平,学习记忆整个领域呈现一片活跃。应该指出的是,已故的中国神经生物学家、美国科学院院士、中国科学院上海生理研究所的冯德培曾在神经可塑性领域作出重要贡献。三十年代,冯德培在当时的中国生命科学研究中心-北平协和医学院-工作时,发现强直后增强作用(PTP),这一工作实质上是第一个细胞水平的神经可塑性发现。近六十年后,冯德培到肯德尔处访问时,肯德尔让大家“向神经可塑性的先驱致敬”。九十年代,冯德培实验室又在LTP方面作出成绩。目前,中国神经科学界,包括上海脑研究所,还在继续进行学习记忆的研究。

无创性成象技术在神经科学的成功应用,使人们对脑的高级功能研究进入了前所未有的境界。生命科学上有这样一个事实:很多“生物”学的知识是从“死物”身上、或者从活的部件上所得到。虽然这样的研究方式也告诉了我们很多结果,可是我们大家都知道,脑功能的奥妙之一在于其整体和活体起的作用是与局部和死的系统有质的不同。所以神经科学家特别期待观察活体脑的机会。现代无创性成象技术终于第一次使这个幻想成为现实。正电子发射断层扫描(PET)是通过监测发射正电子的分子在脑内的分布,来了解脑内功能活动。这些发射正电子的分子是由人为导入,根据需要可以观察血流、也可以观察脑内神经递质等分子。以美国华盛顿大学雷克尔为代表的科学家们,将PET应用于脑功能多方面研究,使人们真的得以窥视活体脑的工作。比如,有报道:音乐家和一般人在听音乐时用的脑区是不一样的;也有发现,同一词汇,人把它作为动词想时和作为名词想时用的脑区不一样。在以前,神经科学的内行与外行一样,对这类无从着手研究的”理论性”题目都是只能进行”思辨”的,无创性成象技术才第一次把它们置于真正的科学基础上。功能性核磁共振(fNMR)是另一已成功应用的无创性成象技术。在脑内,fNMR主要检测有氧对无氧血红蛋白的比例,从而观察脑内局部区域血流量,而脑血流量能显示脑局部区域活动情况。它的用处与PET的重叠,但它无需使用人工的同位素,这样更是安全,虽然它能检测的分子也受限制。这些无创性成象技术都能用于疾病的诊断和早期诊断,所以为科学家和临床医生都提供了强有力的手段。

2.2 脑和神经系统的疾病

脑和神经系统的疾患是现代社会占比重越来越大的健康问题,在中国这种不断老化的人群中更是迫切希望能得到解决或控制。神经科学的综合研究,为多个脑疾患的诊断和治疗提供了可能和希望。不仅如此,对神经系统疾患的研究还为其它疾病,如各种癌症,提供了一些有普遍意义的结果和教益。

老年性痴呆是以前在中国不被重视的问题。也许就是因为其常见,很多人以为老年的脑功能病理衰退是正常“老化”。现代神经科学告诉我们,老年痴呆是异常的病变。在过去科学不发达的漫长岁月里,人的寿命是不长的,这样在进化的过程中就没有把造成老年性痴呆的疾病基因筛选、淘汰掉。现在人的寿命延长后,老年性疾病也就增加得很快。九十年代的神经遗传学和分子神经生物学研究开始揭示了老年性痴呆的分子基础。以现在美国华盛顿大学的英国科学家戈娣和现在弗罗里达大学的英国科学家哈狄在九十年代初的发现为领先,迄今已经有四个基因被证明参与老年性痴呆的发病,其中三个中间任何一个坏了都不光造成发病,而且提早发病年龄。这三个基因是多个遗传因素的一部分,如果中国研究出现在已知的这几个基因和将来会知道的其他有关基因在中国人群的致病性突变位点,在理论上就可以进行产前诊断,以避免在老化人群中老年性痴呆发病率的不断增高。利用分子遗传学,神经科学家们也建立了用于药物筛选的老年性痴呆的动物模型。

因为美国国立健康研究院科学家的工作,在1997年也终于发现了第一个造成巴金森氏病的基因,现在世界神经科学界正在探索这个基因的重要性,并希望找到更多的致病基因。长期困扰人类的精神病,在过去几年中也有进展,已经有几个研究小组开始逼近精神分裂症的基因了。中风是常见的脑疾患之一,它的分子和细胞生物学机理在过去十几年被仔细研究。以华盛顿大学的韩/华裔美国科学家崔为代表的神经科学家们,发现了钙离子和谷胺酸受体在中风导致的脑细胞死亡中的作用。中风的细胞和整体动物模型的建立,为筛选治疗药物提供了扎实的基础。

1997年的诺贝尔奖是发给旧金山加州大学的神经病学家普鲁辛勒。他研究的是一种神经退行性病变,他提出这种病是由蛋白质造成的传染病,病原蛋白质可以通过改变蛋白质结构,使正常蛋白质转化成致病蛋白质。他的假说,在八十年代很不为人接受,因为一方面大家公认传染病都需要含核酸的病原体,另一方面,人们难以理解蛋白质结构改变如何参与致病,所以,普鲁辛勒的假说最初多年是为人嘲笑的。过去十年中,越来越多的研究支持其假说,虽然至今仍未完全证明。如果他是对的话,对分子生物学和生物化学都带来突破,开辟新的领域。

2.3 脑发育的分子原理

脑的奥妙不仅在于它的功能,还在于:如此复杂的器官是如何形成和发育的。

高等动物脑形成的第一步是神经诱导,这是诺贝尔奖获得者、德国发育生物学家斯伯曼和学生早在1924年发现的。过去七十年中很多发育和神经生物学家希望找到神经诱导的分子,他们中间包括英国生化胚胎学家李约瑟,但大家的努力都没成功。李约瑟转向中国科技史研究,也许与这种努力遇到不顺有部分关系。在过去四、五年中,终于有几个美国实验室报道发现了神经诱导的基因,这些基因的产物分子可以诱导蛙的胚胎组织走上形成神经系统的道路。虽然这些结果仍有待在多种动物中进一步证明,人们普遍认为神经诱导的分子机理已开始被解决。有一些基因的产物可以造成多个头部的形成,也被认为是参与确定头与身体其它部位的关系的分子,虽然它们不是直接控制神经发育的基因。

神经发育过程有营养性因子参与。第一个神经营养性因子叫作“神经生长因子”,是五、六十年代在美国华盛顿大学的意大利裔女神经生物学家、诺贝尔奖获得者莱薇-蒙太琪妮发现的。她最初与华盛顿大学的德裔犹太生物学家、有神经胚胎学之父之称的汉伯格合作,以后与当时华盛顿大学的生化学家、诺贝尔奖获得者科恩合作,经过较长时间才分离纯化到神经生长因子。长期以来,神经生长因子是唯一的一个神经营养性因子,但它只影响部分神经细胞。人们一直想找到更多的神经营养性因子。八、九十年代中,包括在生物技术公司和学术界工作的神经生物学家们多方努力,通过分子生物学方法,发现了多个神经营养性因子,它们对神经系统多个不同细胞有营养性作用。近年,有一些神经营养性因子被用于临床实验。在当前,它们被认为是治疗神经退行性病变、神经损伤、和中风等多种以前束手无策的脑疾患的最佳希望。

三. 中国神经科学历史简介

中国科技与世界科技前沿的关系,在不同学科是颇不一样的:有些很接近,有些时近时远,有些较远。从大学科的总体而言,物理学也许是中国科学中与世界前沿接壤最好的一个了。在生命科学方面,神经科学这门对脑和神经系统探索的交叉学科,是中国与世界有长期的、良好的接面的学科。这一方面因为中国一直有一些优秀的科学家取得了世界科学界公认的成果,一方面因为中国科学家在这个领域保持了与国际科学界的紧密交流。在当代世界神经科学迅速发展之际,简要回顾中国神经科学的一些史实,可以发现中国神经科学创造了中国科技史上几个历史记录,认识到中国具有继承和扩展神经科学研究的基础和传统,看到中国神经科学发展的希望。

3.1 中国生理学鼻祖林可胜

神经科学作为一门独立学科出现是近三十年的事,但它来源于神经生理、神经解剖、神经生物化学、神经药理学却是很长的历史。中国的神经科学鼻祖也是中国生理学鼻祖,他的名字是林可胜,英文是 Robert K. S. Lim。之所以提到他的英文名字是因为其特殊经历。他父亲林文庆是华侨,做过孙中山的医生,后来是厦门大学创校校长。林可胜本人长期在海外成长和受教育,他的夫人是英国人,他自己的中文不好。1924年,林可胜到北平协和医学院任生理系主任,成为该校第一位华人系主任。他从事过神经生理研究,并以高标准和高要求造就了一批人才。他创立了英文的《中国生理学杂志》和中国生理学会。神经生理在这个杂志和学会里都占相当主要位置。因为林可胜的研究工作和科学活动的影响,神经生理在中国有很好的开端。《中国生理学杂志》质量之高,有过诺贝尔奖获得者、神经生理学家埃科斯翘首以盼的时期。这在所有中文科学刊物历史上仍然是一个可以自豪的记录。抗战时,林可胜入当时的中国政府和军队任职,包括创立全军救护系统、并曾亲上前线救护(出现过林在情况迫使下自己捉摸出开火车的故事)。以后又创办国防医学院(现在上海的第二军医大学和台湾的国防医学院)。因为这类非科学原因,1949年他离开了中国大陆,而他当时告诉自己的后继者应该留在中国大陆继续发展中国科学。从他到美国后至1969年去世以前,林可胜一直关心中国的科学、特别是神经有关的学科的发展。他可能是那个年代少有的在英文刊物上引用中国文章的科学家。林可胜到美国先在普林斯顿的高等研究院,后任迈尔斯药物公司的研究部主任,从事了神经生理的研究。他是很早为世界科学界认同的华裔科学家之一,在生命科学家中更是特别早的。他是中央研究院创始院士,也是生命科学界第一位华裔的美国科学院院士。因为个人和历史的原因,林可胜对中国科学的贡献和他在神经生理的成就为中国科学界和大众所知不多。与林可胜无亲戚关系的林语堂在八十自述中提到,他曾在早年中国学潮中到林可胜家里避过风头。有一些中医药人士,曾在70年代抱怨49年以前的中医药政策是有“斗大的中国字认不得一箩”的林可胜参与制定的。当我们追溯中国神经科学的起源时,我们可以发现林可胜是一位在科学、品味、人格等多方面令人引以为自豪的、爱国的、先驱的科学领袖。

与林可胜相近时代的另一位科学家蔡翘,也从事过神经生理的研究,虽然他还有其它生理学研究。他早期在复旦大学任教,以后领导军事医学科学院。中国早期神经药理学家陈克恢,二、三十年代在协和工作期间从中药麻黄中提取了麻黄素,发现了它作用于神经系统。这个工作,是中药现代研究的里程碑。麻黄素迄今仍在中外广为应用(如美国常用的感冒复方中就有麻黄素或类似物伪麻黄素),中药来源的化学分子这样为西药常用的记录,是以后中药研究仍未超过的。陈克恢本人以后长期在美国大药厂里莱药厂工作,曾任美国药理毒理学会理事长。

3.2 中国神经科学奠基人

林、蔡、陈以后,两位长期工作于中国科学院的冯德培和张香桐,是现代神经科学在中国的奠基人。

冯德培于复旦毕业后到协和医学院林可胜处,由林先送至美国,后转当时的神经生理中心英国读研究生。冯师从诺贝尔奖获得者希尔于1933年得博士学位,在与另两位神经生理的诺贝尔奖获得者短期工作后,他于34年回到协和医学院,在一间地下室开始了他的独立研究生涯。直到1995年去世前,冯德培的科学工作几乎全在中国进行。1936至1941年在协和期间,他的实验室发表了26篇论文,叙述他们对神经-肌肉接头处信息传递的神经生理研究的结果。他们的工作一部分支持了当时正在形成的化学传递学说、另一部分发现了钙离子对信号传递的作用,这后一部分与英国神经生理学家克茨的工作接近,以至于克茨后来说要不是冯的工作因日本侵华战争中断,他(克茨)的诺贝尔奖也许要有冯得的。诺贝尔奖获得者埃科斯当时急于等着看《中国生理学杂志》,就是要读冯德培的文章。冯德培在这一时期的另一发现是强直刺激后增强效应,这是亚细胞水平神经可塑性的一个先驱性电生理发现。40年代中,他到上海医学院任教,再到中央研究院医学研究所筹备处,和美国洛克菲勒研究所短期工作。以后长期领导中国科学院的生理生化研究所和分开后的生理研究所。冯德培本人一直在有机会时不断继续神经科学研究。60年代他的实验室研究了神经-肌肉间的营养性相互作用。80至90年代,他们重新进入神经可塑性研究领域,这次是看脑内可塑性的分子和细胞机理。他们的文章发表在1994年的美国科学院院刊上。《自然》杂志的编辑后来曾告诉我们那篇文章该在《自然》杂志的。冯德培是在中国国内的、因为在中国的科学研究成就当选为美国科学院院士的唯一中国生命科学家。一个有趣的巧合是,与他的中国老师林可胜一样,冯德培的最后一篇研究论文也是出在美国科学院院刊。

张香桐在早期家庭境况艰难的情况下,靠才智和毅力最后成为卓越的科学家。他在北大心理系读过大学、协和医学院做过特别生,然后在中央研究院心理研究所工作一段时间。那时他就开始神经解剖研究,显出科学才能:他的关于大脑皮层的解剖研究结果发表在美国当时神经解剖最好的杂志《比较神经学杂志》。四十年代初,张香桐赴美留学,师从耶鲁大学神经生理学家弗尔顿,获博士学位。他对大脑皮层研究有重要贡献。神经细胞的纤维有轴突和树突两种,轴突的传导神经冲动的功能广为人知,而树突的功能在五十年代初了解得很少。张香桐是研究大脑皮层中树突功能的先驱者。他用当时先进的记录大脑皮层表面电位的技术,开始研究树突的功能。美国冷泉港每年一次重大国际学术讨论会,每六、七年主题轮到神经科学一次。1952年的冷泉港会议上,张香桐应邀大会发言,阐述了他对树突功能的看法。1992年国际神经网络学会授予张香桐终身成就奖时,是这样评价他的这方面工作的:“他自1950年开始作的多种关于大脑皮层神经元树突电位的研究报告,形成了一种划时代的重要标志。它为树突电流在神经整合作用中起重要作用这一概念,提供了直接证据…这一卓越成就,为我们将来发展使用微分方程和连续时间变数的神经网络,而不再使用数字脉冲逻辑的电子计算机奠定了基础”。张香桐在美国一直做到了霍普金斯大学的付教授,当我们环顾今天在美国主要大学和科研机构华人任教比例仍然低的情况,可以想象当年华人学者在名校任教更是稀有。张香桐在50年代中期回国,即使在当时有较多留学生回国的背景下,象张香桐这样已经在海外有学术领导地位的科学家回国是不多的,在生命科学界更是少有。张香桐回国后先在生理研究所、以后在脑所工作,除了从事皮层研究外,张香桐以后还研究了针刺镇痛的神经生理原理,为这个领域带来了严格的科学标准,取得了重要发现。

林可胜、冯德培、张香桐在中国和世界科学界中往来自如。林可胜离开中国后在美国也是到很好的机构领导科学研究。冯德培在八十年代再被邀请访美时,在加州大学和哥伦比亚大学都是作讲席教授。张香桐以前在美任教,八十年代再被美国国立健康研究院邀请时,又是得特别荣誉研究席位。林可胜、冯德培师徒相隔数十年后都成为了美国科学院院士。1989年美国出版的《神经科学百科全书》将张香桐列为“公元前300年至公元1950年间对神经科学进展有贡献的人物”。他们与国际优秀的科学家建立了良好的友谊和交往,他们使得很多好的神经科学家到中国交流科学,也将中国的神经科学的后继人送到国际上好的实验室训练。他们也都将自己与国际交往的关系传给一代代科学的后继人,使中国神经科学与世界的交往一直维持在较好的水平。

3.2 中国神经科学后继发展

象林可胜、冯德培、张香桐这样的有杰出科学工作的科学家,在中国其它学科是有的,但是很少。师徒双双成为美国科学院院士的更只有林、冯一对。在中国生命科学界,林可胜、冯德培、张香桐这些神经科学家在他们同辈中更是突出。应该指出,在中国的科技、教育界和公众中,比他们知名度大的科学工作者并不少。而事实上,中国生命科学界的同辈中,没有任何人在科学上超过他们三人。这正表明中国神经科学界是一个“雷声小、雨点大”、有扎实科学成就、而不善公众联络的群体。在前辈中国科学家的科学传统和直接、间接教育下,神经科学在中国形成了一支少而精的队伍。

神经生理也就是冯德培创立的中国科学院上海生理研究所所的一个主功方向。生理所培养了一批神经生物学家,包括视觉生理学家杨雄里、刘育民、江振裕、梅镇彤、徐科、范世藩、李朝议等。

在60、70年代的特定历史条件下,张香桐带动针刺镇痛的科学研究,为中国神经科学队伍的培训、发展、保存,起了很大的作用。当各种对针刺麻醉不严格的“研究”化为历史灰烬后,一支参与过针刺镇痛的科学研究的神经科学梯队却因为有严格的训练而保存下来了,成为中国神经科学发展的重要基础。在张香桐促使下,1980年中国建立了第一个神经科学的专门机构:中国科学院上海脑研究所。它的设立,要略早于国际上后来风行的专门神经科学研究机构和系科的大量设立。这个科学史上少有的中国超前国际的记录,也从一方面说明了中国神经科学界的目光。张香桐在培养神经科学人才上,为中国作出了很大的贡献。在60年代那么特殊的、不是最适宜于基础科学发展的环境下,他竟然促成当时的学生(现任脑所所长)吴建屏留学英国。张香桐自任美国《脑研究》杂志多年编委,以后也交给吴建屏。在张香桐的培养下,脑所出了一批神经科学家,他们的工作和与世界的交往,使上海脑所这样一个规模迄今仍然较小的研究机构在国际神经科学界令人注目。张香桐与上海第一医学院的神经药理学家张昌绍还培养了中国科学院上海药物所的邹冈。邹冈在50年代末、60年代初发现了吗啡镇痛的脑内作用部位,是当时中国科学少有的较大领先于世界的一个工作。张香桐和冯德培在五十年代末主办的神经生理讲学班,培训了全国一批神经生物学家。

除以上提到的机构外,神经科学研究还进行于北京医科大学、上海医科大学、中国医学科学院、上海第二军医大学、第四军医大学、军事医学科学院等多个医学院所,中国科技大学、复旦大学、北京大学等综合大学,中国科学院内除脑所、生理所外,生物物理所、药物所、生化所、细胞所、心理所、自动化所都有神经科学有关的研究。一些非生命科学家,如核物理学家唐孝威,也加入了神经科学的研究领域,推动无创性影象技术在神经科学的应用。有不同学科背景的科学工作者组成的中国神经科学会于1995年成立。这些也许都预示着中国的神经科学,会象国际发展趋势一样,有不断增加的学科交叉和综合。 中国神经科学的历史回顾显示,中国神经科学家是可以取得令国际科学界公认的成就的。应该看到,中国神经科学的规模还很小,特别是与当代国际神经科学发展相比。

结语

神经科学是一个包含较广,综合性强的学科,它的进展也是多方面的,不可能在此都介绍到。但是,从以上简介,我们可以看到,神经科学在分子、细胞到整体各个层次有全面的推进。这种推进,对基础科学和临床应用都带来了实质的利益。从上面这些前沿介绍,大家也可以看到,神经科学还不能回答一般大众可以提出的对脑功能的好些问题,也还有好些脑疾患不能有效治疗。这些不足,正好说明神经科学是一个有广阔前景的学科。

从三个方面:神经系统的重要性、学科已有的在当代迅速发展势头、和学科未来深远的前景,都显示同样一个信息:神经科学是科学前沿有前途的学科。在这样的背景下,应该方便理解为什么神经科学在国际上造成了许多兴奋、得到国际科技界的重视、和一般人群的支持,也容易令人想到中国神经科学研究发展规模需要跟上世界发展趋势。

本文1998年曾用于蒲慕明、吴建屏、鲁白、梅林、饶毅关于成立中国科学院神经科学研究所提议的一部分。
1999年发表于《二十一世纪》4月号,101-108页

Posted in Uncategorized | Leave a comment

生理科学进展 2000年第3期第31卷 综述

饶毅 吴瑛

美国华盛顿大学解剖和神经生物学系、儿科系及分子生物学和药理学系,中国科学院神经科学研究所,上海200031

关键词: 神经元;细胞迁移;轴突导向;分子浓度梯度

摘要 自19世纪以来的研究表明,在胚胎发育期间和出生后,包括人在内的哺乳动物神经系统的大部分神经细胞(也许是所有神经细胞)都要经过一定距离的迁移运动才能抵达它们发挥功能的部位。这些细胞如何知道往哪个方向迁移呢?我们在分子水平对这个问题进行了研究。1999年发表的结果给出这样一个答案:脑内存在导向性分子,可以指导神经细胞的迁移方向;具体的发现是,一个叫Slit的分泌性蛋白质,对神经细胞有排斥性作用,它的浓度梯度指导神经细胞迁移的方向。

学科分类号 R338

The Molecular Mechanism of Neuronal Migration

RAO Yi WU Ying
(Washington University, USA)

Abstract A large amount of work since the late 1800 have shown that, during embrynoic and postnatal development, the majority, if not all, neurons in mammalian nervous system have to migrate a certain distance to reach their final destination. An interesting question is how neurons are guided for their migration. We are interested in the molecular mechanisms underlying neuronal migration and our work published in 1999 indicates that there are diffusible molecules in the brain which can guide the direction of migrating neurons; specifically, a secreted protein called Slit is repulsive to neurons and its concentration gradient guides neuronal migration.
Key words Neuronal migration; Axon guidance; Molecular gradients
近15年左右,神经发育的分子生物学原理是神经生物学进展较快的领域。神经细胞迁移的分子机制是位于神经生物学、发育生物学、细胞生物学和分子生物学等学科的交叉点上的一个有趣的问题,这方面的研究有较好的学科综合和交叉的特点。这里我们概述最近一些研究的背景、结果、和前景。详细结果见参考文献中的[1~3]。

一、简要历史回顾

哺乳动物最早期的神经系统起源于胚胎的神经外胚层。神经外胚层卷曲形成神经管。神经管开始只有一层细胞,而成熟的大脑皮层有多层细胞。上一世纪和本世纪初的胚胎学家包括Vignal (1888)、Cajal (1891, 1911)、Kolliker (1896)、His(1904)和Hadesty(1904)等通过对胚胎的形态观察到细胞层数变化而提出中枢神经系统中细胞需要迁移[4~6]。有很长一段时间,人们不能断定神经细胞是进行主动的迁移运动,还是只有被动的位置改变。因为,如果在发育过程中细胞不断产生,新形成的细胞是不是会把早形成的细胞挤出去?在这种被动位变情况下,细胞也不需要有导向机制。
主动迁移和被动位变两个假说争论较久,如1933年,Tilney还在支持被动位变假说[7]。1950年,当时在华盛顿大学的意大利裔女神经生物学家Rita Levi-Montalcini发现在脊髓内有一群细胞,其移动方向与被动位变预计的相反[8]。对被动位变假说的强烈否定来自于哈佛医学院的Richard Sidman实验室从50年代末开始用同位素跟踪进行的研究。1961年,Angevine和Sidman报道[9],大脑皮层中细胞的迁移方向与被动位变假说预计的完全相反,从而支持主动迁移学说。
Sidman以后,有很多对于神经细胞迁移的研究,有些细胞是在胚胎期进行,有些细胞是在新生期进行迁移运动。90年代的研究表明,在成年的动物,包括人,都有新的神经细胞形成和迁移。所以,中枢神经系统的细胞迁移的普遍性已经确定。
外周神经系统中,细胞迁移同样重要。它们向外周迁移,形成外周神经系统,和一些非神经组织的细胞。

二、神经细胞迁移研究的意义

因为神经细胞运动的普遍性,研究神经细胞迁移对于我们了解正常发育是必不可少的。同时,神经细胞迁移不能正常进行时,会导致神经发育异常,有多种疾病可以产生[10]。一部分癫痫就是因为神经细胞迁移异常而造成[11]。
在神经系统发生肿瘤时,癌细胞的迁移是病变过程的重要一步。如果能使癌细胞不迁移或迁移程度较小,造成的损害会较小。对神经细胞迁移的研究,有助于探索控制癌细胞迁移的途径和方法。
在一些神经系统疾病时,需要移植细胞。比如,有些神经退行性病变,可以采用细胞移植。一是移植正常的神经细胞来替代病变而死亡的神经细胞,二是移植一些产生神经营养性因子的细胞来救活原有的神经细胞。当不能直接把这些移植的细胞放到需要的部位时,如果我们知道细胞迁移的导向机制,也有可能帮助我们设计怎么把这些细胞引导到所需部位。

三、神经细胞迁移机制的研究

神经细胞迁移的机制是人们长期感兴趣的问题。从1971年起,Pasko Rakic 在哈佛医学院、耶鲁大学进行了一系列研究,对发育过程的大脑和小脑切片进行电子显微镜的观察[6]。他发现:在大脑和小脑皮层,有辐射状分布的胶质细胞(radial glia),其纤维的排列正好与皮层内一些神经细胞迁移轨道一样,而且在不同发育时期,神经细胞好象附着在胶质细胞纤维的不同部位。Rakic总结这些结果,提出了一个神经细胞迁移运动的细胞水平的机理:神经细胞是沿着胶质细胞的纤维而迁移。
Rakic的观察是在固定了的脑组织上进行的,但他推论了细胞是如何在活体内进行迁移。以后用活体组织和细胞进行的实验证实了Rakic的推论。M.E.Hatten在80年代进行了一系列工作[12],把皮层的神经细胞和胶质细胞共同在体外培养,可以实时跟踪神经细胞的迁移。她们确实看到神经细胞沿着辐射状的胶质细胞进行迁移。
Rakic的理论成为经典的神经细胞迁移模型。但是,这个模型没有解决神经细胞迁移方向的问题,有两个主要原因。第一,在辐射状胶质细胞上迁移的神经细胞,虽然不会在三维空间随机迁移,但胶质细胞的纤维一条线上仍然有两个方向,神经细胞如何知道往哪个方向迁移呢?一个可能是辐射状胶质细胞的纤维有极性能指导神经细胞迁移的方向,但这与Hatten的观察不一致。她们发现,体外培养的神经细胞可以在胶质细胞上作双向的迁移:一个神经细胞可以从胶质细胞的一端走向另外一端,然后又往回走,甚至在同一胶质细胞纤维上,同时可以有两个神经细胞作相反方向的迁移。所以胶质细胞本身不足以指导神经细胞的迁移方向。
Rakic理论不能解决导向问题的第二个原因是,八十年代末以来的研究表明,除了沿着胶质细胞的辐射状迁移(radial migration)以外,还有一大类是作正切方向迁移的(tangential migration),而这一类的神经细胞迁移并不依赖于胶质细胞。依据不同实验室在不同脑区进行的研究,正切迁移占了所有迁移的10%到70%。因为正切迁移与胶质细胞的排列方向不一致,如何指导正切迁移的方向就更成了问题。
一个正切迁移模型是Luskin在1993年发现的[13]。鼠前脑的嗅球有中间神经元,其前体细胞是出生后两周内产生的。它们生于前脑亚室管膜层(anterior subventricular zone, SVZa),而要沿着头端迁移渠道(rostral migratory stream,RMS)向前迁移几个毫米才能到达嗅球(这些细胞本身直径只有约10微米)。洛克菲勒大学的Alvarez-Buylla实验室认为这些神经细胞是沿着同样的神经细胞迁移的,但这并没有解决导向的问题。如果没有神经细胞知道方向,其它神经细胞又怎样能够靠沿着它们而知道迁移方向呢?1996年,当时在西储大学的H.Hu和U.Rutishauser发现[14],前脑中线的结构隔区(septum)对SVZa的神经细胞有排斥性作用,从而提出SVZa细胞导向的一个细胞机制。1997年,Alvarez-Buylla实验室发表文章,其中指出隔区导向的两个问题:一是他们不能重复Hu和Rutishauser的结果,二是隔区不是正好在SVZa的后面,也就是说,即使隔区有排斥性作用,也难以它的作用来解释SVZa的细胞为什么会向前迁移到嗅球去。1999年我们的实验证实了Hu和Rutishauser的结果:隔区在体外对SVZa细胞确实有排斥性作用。但是,对Alvarez-Buylla的另一个问题迄今没有人能够回答,也就是说,目前还不清楚隔区在体内是否有指导SVZa迁移的作用。
因此,对神经细胞迁移,不管是辐射状迁移,还是正切型迁移,在细胞水平上都有了相当的工作。但是,另一方面,对导向的分子机制却不清楚。

四、神经纤维生长的分子生物学机制

我们近年的工作最初是研究分子信号在神经发育中的功能,特别是眼睛和神经管形态发生的分子原理。我们对一个叫Slit的分子的研究,使我们意识到可以理解神经细胞中两个与运动和导向有关的生物学过程:神经纤维生长(轴突导向)和神经细胞迁移。我们对Slit的功能研究首先在轴突导向方面取得进展。
1984年,德国女发育生物学家C.Nusslein-Volhard等在筛选影响果蝇型式发生的基因时[15],证明Slit基因的存在。耶鲁大学S. Artavanis-Tsakonas实验室的一位研究生J.Rothberg于1988年克隆了果蝇的Slit基因。他们发现Slit基因编码的是一个比较大的分泌性蛋白质[16]。他们和伯克利加州大学的C.S.Goodman合作研究的结果认为:Slit的功能是决定果蝇神经索正中线的胶质细胞形成,没有Slit时,这些胶质细胞不能正常形成和分化。
我们实验室对脊椎动物中线形成感兴趣。从1994年到1997年的研究中,我们发现中线结构是眼睛早期发育的重要信号来源。于是,我们即寻找脊椎动物中线产生的分子信号。1995、1996年我们从非洲爪蟾、鸡、和鼠中找到了Slit基因。用原位杂交观察到Slit的mRNA表达在神经管的腹侧中线结构(floor plate,底板)、背侧中线结构(roof plate,顶板)和运动神经元前体区域(motor column)。我们花了好一段时间试图研究Slit对眼睛和神经管内细胞命运和型式发生的影响,结果未见到这些方面的作用。
神经管的腹侧中线结构另外还有一个重要的功能是指导神经纤维的生长方向(axon guidance)。这由好些实验室的研究已经表明,在果蝇内,以Goodman的工作为主;在脊椎动物内,以旧金山加州大学的M.Tessier-Lavigne为代表。对神经纤维连接的大量研究主要集中于轴突生长和导向。80年代的研究揭示了几个家族的细胞粘结分子对轴突生长和导向的重要性。1993年,当时在宾州大学的罗玉林和J.Raper发现一个叫collapsin的分子,对轴突末端的生长锥运动十分重要。Goodman实验室发现果蝇里也有类似分子,这个家族现称为semaphorin (Sema), 迄今已经发现二十多个成员,遍布于低等和高等动物。Sema一般是对轴突导向起排斥性作用。1994年Tessier-Lavigne实验室发现Netrin家族对轴突生长有吸引性作用,以后发现Netrin对有些轴突可以有排斥作用。1995年,德国马普研究所的F.Bonhoeffer和美国哈佛医学院的J.Flanagan两个实验室发现Ephrin家族的分子对视觉系统内轴突有排斥性作用。这个家族在哺乳类已知有八个成员,其作用并不限于视觉系统。1997年,当时在圣迭格加州大学的蒲慕明实验室发现,轴突导向分子是排斥性还是吸引性,不仅取决于导向分子本身,而且取决于轴突内的第二信使的浓度。
我们对轴突导向的研究是在鼠的嗅觉系统进行的。嗅觉信号传递有三级:鼻粘膜上的感觉神经细胞先感受气味分子,这些细胞受刺激后会把信号传到前脑的嗅球;嗅球里的神经细胞收到信号后,再通过嗅球的神经细胞的轴突又把信号传递到大脑的嗅皮层等更高的功能区域。嗅球的轴突怎么知道如何投射呢?解剖学上,西班牙的卡哈尔(Ramon y Cajal)在1911年以前就知道,嗅球的轴突往嗅皮层投射时,开始一段是贴着大脑的最外侧,好象离大脑的中线越远越好似的。1993年,英国的A. Pini报道,胚胎前脑的隔区对嗅球的轴突有排斥性作用,从而提出嗅球轴突导向的细胞机理。我们的研究发现:在胚胎时期,有两个Slit基因在隔区有表达。而我们用生物化学实验证明[1]:Slit蛋白的受体是一个叫Roundabout (Robo)的跨膜蛋白。Robo本身在嗅球神经细胞上有表达[1]。我们进一步用体外培养的嗅球做的功能研究证实,Slit对嗅球的轴突有排斥性作用[1]。所以Slit是指导轴突长向的分子。Robo最初是Goodman实验室在1998年发现的。1999年,Goodman、Tessier-Lavigne和我们一同发表文章,证明Robo是Slit的受体。在果蝇里,Goodman实验室证明以前Rothberg、Artavanis-Tsakonas和他们认为Slit影响中线细胞形成和分化的结论是错的[17]。Tessier-Lavigne实验室在鼠的脊髓中发现Slit可以排斥运动神经元的轴突[18]、还可以促进感觉神经细胞的神经纤维的分支形成[19]。所以,Slit是与Sema、Netrin、Ephrin并列的第四类调节轴突生长方向的分子。在哺乳类,迄今找到了三个Slit成员。

五、神经细胞迁移导向的分子生物学机制

神经细胞迁移的分子水平机制是现代发育神经生物学的一个重要课题。从80年代起,有多个实验室从不同角度对神经细胞迁移进行了分子水平的研究。但这些工作没有解决细胞迁移时的一个关键问题:导向性机制。我们近年用Slit进行的研究终于在这方面有了进展。
如前所述,新生鼠嗅球的中间神经元是由SVZa来源的前体细胞经过正切型迁移而来,而新生鼠的前脑隔区对SVZa神经元有排斥作用。我们克隆到Slit基因后,知道不仅在胚胎期,而且在新生期的隔区,也有Slit的表达[2]。为了做功能检测,我们把Slit基因转导到常用的HEK细胞系里,使HEK细胞能产生和分泌Slit蛋白质。然后,我们在体外培养SVZa的细胞。当一边放有对照组的HEK细胞时,SVZa细胞迁移没有方向性。而当我们在SVZa细胞的一边放产生Slit的HEK细胞时,SVZa细胞就向离开这种HEK细胞的方向迁移[2]。更多的实验表明[2]:Slit对SVZa神经细胞是有排斥性的导向作用,而不是对细胞迁移起抑制作用。我们还看到[2]:当SVZa细胞被放在两组产生Slit蛋白的HEK中间时,如果SVZa与这两组Slit来源是等距离时,SVZa细胞没有方向性;而如果SVZa与这两组Slit来源其中之一的距离小于另外一个时,那么,SVZa在开始时是跑开近的Slit来源。这组实验结果的最好解释是[2]:Slit蛋白从细胞分泌出来后,形成一定的浓度梯度,而SVZa细胞是从Slit浓度高处往Slit浓度低处迁移。这是在没有纯化蛋白质条件下,证明浓度梯度重要性的一个比较巧妙的实验。我们进一步分离了脑片,建立了观察SVZa细胞在脑组织中的迁移的模型,我们发现在脑组织中迁移的SVZa细胞也是被Slit所排斥的。
Slit的导向作用是否只是在SVZa是一个特例呢?我们用另外一个正切型迁移模型研究了Slit作用的普遍意义[3]。长期以来人们以为大脑皮层中所有神经细胞都是来源于大脑皮层内部的室管膜层,然后再迁移到皮层内的不同层面。近10年的研究表明,皮层最主要的抑制性神经元(GABA神经元)大多数或全部是来源于皮层外的一个结构,这个结构是胚胎期的外侧节隆起(lateral ganglionic eminence, LGE),它是纹状体(striatum)的前体结构。LGE的细胞通过正切迁移而进入大脑皮层。LGE的细胞是如何知道要离开LGE,而迁移向大脑皮层的呢?我们先进行了细胞水平的研究[3]。LGE的几层细胞中,其亚室管膜层(subventricular zone)是可以迁移到大脑皮层的。这层细胞夹在两层细胞之间。我们发现,LGE的室管膜层(ventricular zone)对亚室管膜层细胞有排斥性,而另一层(mantle layer)对亚室管膜层细胞没有任何方向性指导[3]。原位杂交表明,有一个Slit表达在LGE的室管膜层。功能研究表明,Slit蛋白质对LGE来源的GABA神经元是排斥性的[3]。在脑片上,我们可以把分泌Slit的HEK细胞人为地放在LGE-大脑皮层迁移通道上,LGE的细胞就不能进入大脑皮层。这些结果说明[3]:Slit的作用不是局限于单个系统,它至少在两个正切型迁移系统有用。我们尚未发表的结果还表明,Slit对于大脑皮层内部辐射状迁移的神经细胞也可能有排斥性作用。

六、发现神经细胞迁移导向分子的意义

发现Slit对神经细胞迁移有导向性作用,不仅是研究了一个分子或者是发现了一个分子的功能。我们的研究目的首先是为了推进对于生物学的根本问题的基本理解,同时也注意到基础研究的可能应用。
我们用Slit做的实验结果,第一次证明了一个分子可以直接指导神经细胞迁移的方向[2]。我们还发现导向蛋白是通过浓度梯度来指导神经细胞的迁移,而不是靠绝对浓度来导向的[2]。这个结论,以前在细胞水平未曾有过实验研究。
发育神经生物学中一个有争议的问题是:神经纤维的导向机制与神经细胞的导向机制是否相同?我们发现Slit既可以导向轴突、又可以导向神经细胞胞体迁移的事实,说明轴突导向和神经细胞迁移在分子机制上是有共同性的[2]。
同时,我们的结论也提示人们应该研究其它轴突导向的分子是否指导神经细胞的迁移。实际上,以往在线虫(C. elegans)和果蝇里面曾经观察到:一些影响轴突导向的分子(包括Netrin和Slit)也影响中胚层细胞(如肌肉细胞)的位置,当然那时不能肯定地将位置差异直接归于细胞迁移,因为位置变化可以是其它差异后间接影响的结果;但有了Slit直接指导神经细胞的证据后,现在可以比较容易地推论轴突导向分子可能导向中胚层细胞的迁移。最近,Salk研究所的D.O’Leary和Tessier-Lavigne合作,发现对轴突有吸引性的Netrin也对小脑内一些神经细胞有吸引性。这也说明,将会发现更多的对神经细胞迁移有导向性的分子,对神经细胞迁移的分子生物学研究的速度将会加快。
我们的文章比较淡地提到了神经细胞迁移导向分子的应用可能[2,3]。Rakic在对我们文章的评论中[20]认为,这些发现刺激人们产生关于治疗途径的新思想。例如可以设想:脑内肿瘤细胞扩散时是否能用排斥性导向分子去控制,使肿瘤细胞不扩散到危害大的脑内部位或由血管、淋巴管转移到身体其它部位。也可以设想在神经退行性病变时可以用导向分子把有治疗作用的细胞导入所需部位。我们认为要实现这些应用还有待进一步实验研究。细胞迁移的导向分子的发现,为探讨其应用前景提供了必要的思想和物质基础。

七、神经细胞迁移有待研究的问题

我们在1999年发表的文章中得出了一些有益的结论[2,3],同时我们在这几年的研究中又发现了新的问题。这里举例简介几个方面。
一是长程导向问题。我们已有的研究,只能说Slit可以指导神经细胞迁移方向,在体外我们看到Slit的作用范围可达1毫米[2]。但在体内从SVZa到嗅球有几毫米[13],导向是靠什么?一个极端的可能是体内Slit的浓度梯度可以铺的较远,这样整个全程的迁移都可以由Slit单个分子来导向。另一个可能是Slit只在小部分距离作用,而其它部分由其它分子来导向。当然,也可以是Slit和其它分子一起协同作用。当细胞长程迁移后,是否有信号告诉它们应该在什么地方停下来?最简单(但很可能不正确)的猜测是:当Slit的浓度梯度的尾段梯度太小时,细胞就停下。而一个更有趣的可能是在细胞要到达的靶区,局部有迁移终止信号。
二是细胞内机制。我们迄今的研究是集中于细胞外的导向分子。那么,细胞是怎样感受导向分子的呢?一个神经细胞的直径约10微米,细胞要有方向性的迁移就要知道各个方向的差别。在Slit的浓度梯度里,细胞需要有能力知道哪一边的Slit浓度高,哪一边的浓度低,而且要把细胞外分子浓度梯度转化成变成细胞内运动在方向性上的差别。和其它信号转导一样,这当然也要知道细胞外分子结合细胞表面受体以后有哪些细胞内分子被激活,哪些细胞内分子要参与信号转导。但是与一般信号转导不同的是,细胞有方向的迁移意味着仅仅知道参与的细胞内分子是不够的;可能更有意义的是要知道:这些分子,或它们活化了的形式,如何在细胞内有极性地分布。
三是Slit-Robo通路与其它分子的关系。有一些其它分子被认为可能参与或影响神经细胞的迁移。在鼠和人类,已经知道一些遗传性疾病有神经细胞迁移的异常。通过克隆这些疾病的致病基因,也找到了一些参与或者影响神经细胞迁移的分子。
四是神经细胞迁移与其它细胞迁移的关系。发现神经细胞迁移的导向分子提示人们可以探讨神经细胞迁移和其它系统的细胞迁移有没有共同性。很多系统都有细胞迁移的现象,不仅在发育阶段,在成人也有细胞迁移。很久以来,人们已经知道血液里的白细胞有迁移,比如各种炎症时白细胞的迁移就起重要作用;白细胞也有导向分子,但是与神经细胞的导向分子看起来很不一样。在明确了神经细胞的导向分子后,我们可以再重新问这个“不一样”是表面的还是根本的。
自然,已经解答一些问题可以令人高兴,但更多的问题有待回答更使人兴奋;因为在思想和技术上有积累的基础上,可以进一步扩展和加深我们的理解。
(参与研究的来自我们在美国的两个实验室和饶毅在中国科学院的实验室,包括:研究生李华顺、朱岩、K.Wong、T.Fagaly;博士后陈锦辉、江志红;技术员吴伟、周丽鹃、S.Dupuis、C.Tierney、W.Nash等。我们在美国的实验室分别得到NIH、NSF、Merck基金、白血病学会等支持,在中国的实验室得到中国国家自然科学基金、上海市科学技术委员会、教育部春晖计划等支持,特此致谢。因为杂志惯例,引文限于20篇)

参考文献
1,Li HS, Chen JH, Wu W, et al. Vertebrate Slit, a secreted ligand for the transmembrane protein roundabout, is a repellent for olfactory bulb axons. Cell, 1999, 96∶807~818.
2,Wu W, Wong K, Chen JH, et al. Directional guidance of neuronal migration in the olfactory system by the concentration of the secreted protein Slit. Nature, 1999, 400∶331~336.
3,Zhu Y, Li HS, Zhou L. et al. Cellular and Molecular Guidance of GABAergic Neuronal Migration from the Striatum to the Neocortex. Neuron,1999, 23∶473~485.
4,Hardesty I. On the development and nature of the neuroglia. Am J Anat,1904, 3∶229~268.
5,Cajal S, Ramon Y. Histology of the nervous system, translated by Swanson, N., and L. W. Swanson, Oxford University Press, New York.1995。
6,Rakic P. Neuron-glia relationship during granule cell migration in developing cerebellar cortex. J Comp Neurol,1971, 141∶283~312.
7,Tilney F. Behavior in its relation to the development of the brain. Part II. Correlation between the development of the brain and behavior in the albino rat from embryonic states to maturity. Bull Neurol Inst NY,1933, 3∶252~358.
8,Levi-Montalcini R. The origin and development of the visceral system in the spinal cord of the chick embryo. J Morphol, 1950,86∶253~278.
9,Angevine JB Jr, Sidman RL. Autoradiographic study of cell migration during histogenesis of cerebral cortex in the mouse. Nature,1961,192∶766~768.
10,Barth PG. Disorders of neuronal migration. J Neurol Sci, 1987,14∶1~16.
11,Gordon N. Epilepsy and disorders of neuronal migration. II: Epilepsy as a symptom of neuronal migration defects. Dev Med Child Neurol, 1996,38∶1131~1134.
12,Hatten ME, Liem RHK. Astroglia provide a template for the positioning of developing cerebellar neurons in vitro. J Cell Biol,1981, 90∶622~630.
13,Luskin MB. Restricted proliferation and migration of postnatally generated neurons derived from the forebrain subventricular zone. Neuron,1993, 11∶173~189.
14,Hu H, Rutishauser U. A septum-derived chemorepulsive factor for migrating olfactory interneuron precursors. Neuron,1996, 16∶933~940.
15,Nusslein-Volhard C, Wieschaus E, Kluding H. Mutations affecting the pattern of the larval cuticle in Drosophila melanogaster. I. Zygotic loci on the second chromosome. Roux’s Arch Dev Biol, 1984,,193∶267~282.
16,Rothberg JM, Hartley DA, Walther Z, et al. slit: an EGF-homologous locus of D. melanogaster involved in the development of the embryonic central nervous system. ,Cell, 1988,55∶1047~1059.
17,Kidd T, Bland KS, Goodman CS. Slit is the Midline Repellent for the Robo Receptor in Drosophila. Cell,1999, 96∶785~794.
18,Brose K, Bland KS, Wang KH, et al. Evolutionary conservation of the repulsive axon guidance function of Slit proteins and of their interactions with Robo receptors. Cell, 1999, 96∶795~806.
19,Wang KH, Brose K, Arnott D, et al. Purification of an axon elongation- and branch-promoting activity from brain identifies a mammalian Slit protein as a positive regulator of sensory axon growth. Cell, 1999,96∶771~784.
20,Rakic P. Discriminating migrations. Nature,1999, 400∶315~316.

 

Posted in Uncategorized | Leave a comment

饶毅

父母和子女间的关系,哪些是精神的、哪些是物质的?精神的物质基础是什么?自然科学对这些貌似简单的问题理解并不多。最近有一个进展,在动物里,发现子女为什么爱母亲的一个化学原因。这个进展是几位法国科学家很巧妙地将现代化学技术与古老的行为相结合而得到的。法国科学家孝儿(Schaal)、 哭牢得(Coureaud)、郎哥娃(Langlois )和其他同事的研究结果于2003年7月3日,在英国的《自然》杂志发表。他们找到母亲吸引孩子的一个化学分子,由母亲乳腺分泌的这个挥发性小分子,引导婴儿找到母乳的源泉。

这种小分子属于外激素。所以,在我们理解这个使婴儿爱母亲的分子基础之前,我们不妨知道一点有关外激素的背景。一个动物可以将外激素分泌到体外,同种属其它动物可以感受外激素。外激素在很多种动物里存在,从单细胞生物一直到哺乳动物。不过,外激素是否在人类存在及其重要性却是没有定论。动物可以通过外激素来告诉其它动物自己的行为和内分泌状态, 它们可以载有动物的社会和性状况信息。外激素信号作用于其它动物后,通常有两类反应:一种是感受动物立刻的“释放”反应,比如打架或者交配;另一种是比较长久的效果,比如感受动物的生理和内分泌激素水平被改变。有些动物把外激素洒到自己地界上,告诉其它动物这是自己的领地,闲人莫入(比如雄老鼠尿里有外激素,洒遍自己“国土”后,劝其它雄鼠不要进来,而欢迎雌鼠光临)。有些动物用外激素告诉别人:我的官大(地位高),你不要和我抢吃的、或者抢异性。有些雄虾尿里含外激素,两雄虾相斗,看谁撒出外激素多而定社会地位,赢了的以后走路碰到输了的昂首挺胸,输了的走路让道。雄性亚洲大象在幼年发出的外激素是甜甜的:告诉其它成年雄象,我还小,不会和你们竞争的;成年雄性却换一种外激素告诉其它雌雄大象:我成年了,要和其它雄象分开,而欢迎雌性。许多雌性动物用外激素送出自己特别适合受孕的时间。研究者发现了反映母狗适合受孕的外激素后,把它涂到一个没有动情的狗身上,其它公狗就会被误导而兴趣盎然,不管涂了这外激素的狗是母的还是公的。

外激素的化学和分子特性多样。外激素分子作用很强,只要有很少一点点,就可以被其它动物所感知。一个母飞蛾所含的吸引雄性的外激素,如果全部分泌出来,足够吸引十亿个公蛾子。

感受外激素的结构在不同动物是不一样的。在哺乳类,是在鼻子里面的一个结构,但是和通常的嗅觉不同的。嗅觉感受的细胞分布在鼻子里大部分的粘膜。外激素感受的细胞在鼻中膈的一小块特定粘膜上。嗅觉和外激素感受的信号由两套分开的神经通路一级一级传送到脑。可以选择性地先天或者实验导致失去其中一个感觉而保留另外一个感觉。 有些参与老鼠外激素感觉感受的分子已经找到。用基因剔除方法,可以去除其中某个参与外激素感觉的分子。结果发现,没有外激素感受的雄鼠,不识雌雄,不管碰到雌的还是雄的,都试图交配。而正常的雄鼠碰到雄的要打架,碰到雌的才交配。所以老鼠认雌雄是靠外激素,不是一般嗅觉,也不是靠看异性(视觉)、或抚摸异性(触觉)。

寻找外激素分子,除了可以用来逗动物好玩以外,还有多方面意义。比如,拿到昆虫的外激素可以用来控制它们。实际上,人们对昆虫外激素知道的多一些,而对哺乳类的外激素分子,除了老鼠尿里面有过一些研究以外,总的来说分子水平了解的比较少。2003年7月,法裔美国科学家、哈佛大学的杜蕾克(Dulac)写的综述文章里面,还说人们对哺乳类的外激素分子不太知道。

现在我们可以回过头来谈本文最初说的法国科学家孝儿、 哭牢得、郎哥娃的研究结果。为了方便,以下简称他们为孝-哭-郎。他们的论文是法国神经生物学家、化学家合作研究兔子外激素的结果。他们对影响母婴行为的外激素有多年研究,包括对人的研究。他们特别喜欢用兔子研究,因为兔子有一个特点:兔妈妈生产以后,最初两周每天只给兔崽子4到5分钟的吃奶时间。不知道兔妈妈是为什么如此吝惜喂奶时间,至少在人看来,兔妈妈又不是从事特别有竞争性的工作要去忙上班。不过兔妈妈这样做,兔崽子就得有能力每天很快找到奶头,而且要和同窝的其它兄弟姐妹竞争,对于兔崽子来说,吃不到奶是性命攸关的头等大事,所以这样进化下来,兔崽子生下来就有对兔妈妈的特别敏感性,如果兔妈妈在,兔崽子三到五秒钟之内就能找到乳头。研究者做一些实验后,知道兔崽子对兔妈妈乳液里含有的外激素敏感(而不是其它什么抚摸、拥抱、亲吻、或者搞不清楚的关爱啊)。所以孩子爱母亲,首先一条就是因为这个外激素,至少在许多动物是这样。

母乳外激素的化学分子本质是什么呢?孝-哭-郎等不仅选兔子这样一个特别好的动物做模型,而且设计了一个非常聪明的实验方法来找兔母乳的外激素。气相色谱是一种现代化学技术,把分子送进去气相色谱仪里面,可以分离不同分子、并且能分析分子的化学性质。气相色谱仪已经有许多化学家和生化学家用。孝-哭-郎等给这个现代仪器加上了一个出气口,然后把兔崽子放在出气口旁边。乳液的挥发性分子被分离时,一边被气相色谱仪进行化学分析,一边被兔崽子在进行行为“分析”:如果有吸引力的外激素通过这个出气口,新生兔崽子会很快(几秒钟内)地会转头、把自己嘴吸到出气口上去。所以兔崽子是用嘴投票,来告诉科学家母乳外激素什么时候通过了出气口,科学家们将兔崽子送来的这个“情报”和化学分析结果的对比,就知道哪些化学成分可能有外激素。所以说,孝-哭-郎等法国科学家的研究是结合了现代化学仪器和被进化“培养”出来的特别敏感的兔崽子。

孝-哭-郎等初步筛选看到有二十一种分子可能有活性,再把这21种分子一个个分别涂在玻璃棒上,让兔崽子来欣赏,发现只有一种真正有可以重复的活性:有个叫做2MB2的挥发性分子,符合所有母乳外激素的条件。它的活性很高,只需要很少就可以诱导兔崽子。原来已知兔的母乳在室温下放过一小时后,对兔崽子就没有吸引力了,而现在发现,在室温下放60分钟后母乳中2MB2分子挥发掉了。如果把2MB2重新加到这样的母乳中去,母乳对兔崽子又有吸引力。兔崽子受2MB2吸引不需要学习、天生就会。2MB2是母亲自己生产的,不是食物里吃来的。从上面的结果,我们也可以知道:兔子蛮有原则的,不是“有奶便是娘”;原来兔子是“有母乳外激素便是娘”。

母乳外激素有一定程度的种属特异性。2MB2只对一些相近种属的兔子有作用,对关系远的兔子种属、和其它动物如老鼠是没有作用的。反之,老鼠、羊、牛、人也不产2MB2,不然要乱套。当然,如果能找到不同动物的母乳外激素,加到其它动物的母乳中去,人工是有可能“乱点母子谱”的。

目前不知道人类有没有母乳外激素。如果要问孝-哭-郎等法国科学家,他们可能不会排除人有母乳外激素的可能,他们曾经有一些结果好像可以提示人类婴儿对母亲有外激素似的反应,不过没有完全证明。

其实不仅母乳外激素,就是人类有没有任何其它外激素,到目前也还是有争议的。有人发现过女性互相影响月经周期、也看到好像男孩子对其他男孩子和女孩子的汗衫反应有不同、也有人看到人脑特定结构对异性身体取得的分泌物好像有特异反应,而且是在主观不知道自己“闻”到任何气味的状况下,可以看到脑内电活动的差别。但是说人类没有外激素感受的科学家指出:哺乳类鼻子里膈区特别感受外激素的结构在人类退化,一些编码和感受有关分子的基因在人类基因组被突变灭活。还有人提出,外激素信号及其感受在人类被有颜色的视觉(色觉)替代了。这个假说,有一个解释是这样:外激素常常是和同性/异性关系、母婴关系等有关。在进化过程中,到接近人类的高等灵长动物类(不包括猴子),外激素系统退化了,而色觉发达了。这样色觉替代了以前外激素信号的作用。要是这样说来,孔圣人紧密联系“色”和“性” 可是有“卓识远见” 。

我说2MB2母乳外激素是爱母的化学分子基础“之一”,不是我还知道“之二”。只是因为我可以设想不能排除孩子爱母亲还有其它化学分子基础。何况现在知道的只是兔崽子为什么爱母亲(或者说母亲怎么使孩子爱她)。至于人类有没有母乳外激素,有没有其它外激素,如上所述,没有定论。如果有看过这篇短文的青年或者儿童以后长大了解决这个问题,那倒很有趣。如果拿到人类母乳外激素的分子、或者得到影响人类其它行为的外激素,有什么用处,也许一般人会浮想联翩?

进一步阅读文献

Schaal B, Coureaud G, Langlois D, Ginies C, Semon E and Perrier G (2003).
Chemical and behavioural characterization of the rabbit mammary pheromone
Nature 424, 68 – 72.

Rasmussen LE, Riddle HS, and Krishnamurthy V (2002). Mellifluous matures to malodorous in musth. Nature 415, 975-6.

Dulac C, and Torello AT (2003). Sensory systems: Molecular detection of pheromone signals in mammals: from genes to behaviour. Nature Reviews Neuroscience 4, 551 – 562.

Luo M, Fee MS, and Katz LC (2003). Encoding pheromonal signals in the accessory olfactory bulb of behaving mice. Science 299, 1196-201.

Rasmussen LE, Lazar J, and Greenwood DR (2003). Olfactory adventures of elephantine pheromones. Biochem Soc Trans. 31, 137-41.

Zhang J, and Webb DM (2003). Evolutionary deterioration of the vomeronasal pheromone transduction pathway in catarrhine primates. Proc Natl Acad Sci U S A 100, 8337-41.

Liman E R and Innan H (2003). Relaxed selective pressure on an essential component of pheromone transduction in primate evolution. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 3328-3332.

2003年11月19日

《南方周末》2003年12月04日以 “世上只有妈妈好”的科学理由”为题发表

Posted in Uncategorized | Leave a comment

饶毅

父母和子女间的关系,哪些是精神的、哪些是物质的?精神的物质基础是什么?自然科学对这些貌似简单的问题理解并不多。最近有一个进展,在动物里,发现子女为什么爱母亲的一个化学原因。这个进展是几位法国科学家很巧妙地将现代化学技术与古老的行为相结合而得到的。法国科学家孝儿(Schaal)、 哭牢得(Coureaud)、郎哥娃(Langlois )和其他同事的研究结果于2003年7月3日,在英国的《自然》杂志发表。他们找到母亲吸引孩子的一个化学分子,由母亲乳腺分泌的这个挥发性小分子,引导婴儿找到母乳的源泉。

这种小分子属于外激素。所以,在我们理解这个使婴儿爱母亲的分子基础之前,我们不妨知道一点有关外激素的背景。一个动物可以将外激素分泌到体外,同种属其它动物可以感受外激素。外激素在很多种动物里存在,从单细胞生物一直到哺乳动物。不过,外激素是否在人类存在及其重要性却是没有定论。动物可以通过外激素来告诉其它动物自己的行为和内分泌状态, 它们可以载有动物的社会和性状况信息。外激素信号作用于其它动物后,通常有两类反应:一种是感受动物立刻的“释放”反应,比如打架或者交配;另一种是比较长久的效果,比如感受动物的生理和内分泌激素水平被改变。有些动物把外激素洒到自己地界上,告诉其它动物这是自己的领地,闲人莫入(比如雄老鼠尿里有外激素,洒遍自己“国土”后,劝其它雄鼠不要进来,而欢迎雌鼠光临)。有些动物用外激素告诉别人:我的官大(地位高),你不要和我抢吃的、或者抢异性。有些雄虾尿里含外激素,两雄虾相斗,看谁撒出外激素多而定社会地位,赢了的以后走路碰到输了的昂首挺胸,输了的走路让道。雄性亚洲大象在幼年发出的外激素是甜甜的:告诉其它成年雄象,我还小,不会和你们竞争的;成年雄性却换一种外激素告诉其它雌雄大象:我成年了,要和其它雄象分开,而欢迎雌性。许多雌性动物用外激素送出自己特别适合受孕的时间。研究者发现了反映母狗适合受孕的外激素后,把它涂到一个没有动情的狗身上,其它公狗就会被误导而兴趣盎然,不管涂了这外激素的狗是母的还是公的。

外激素的化学和分子特性多样。外激素分子作用很强,只要有很少一点点,就可以被其它动物所感知。一个母飞蛾所含的吸引雄性的外激素,如果全部分泌出来,足够吸引十亿个公蛾子。

感受外激素的结构在不同动物是不一样的。在哺乳类,是在鼻子里面的一个结构,但是和通常的嗅觉不同的。嗅觉感受的细胞分布在鼻子里大部分的粘膜。外激素感受的细胞在鼻中膈的一小块特定粘膜上。嗅觉和外激素感受的信号由两套分开的神经通路一级一级传送到脑。可以选择性地先天或者实验导致失去其中一个感觉而保留另外一个感觉。 有些参与老鼠外激素感觉感受的分子已经找到。用基因剔除方法,可以去除其中某个参与外激素感觉的分子。结果发现,没有外激素感受的雄鼠,不识雌雄,不管碰到雌的还是雄的,都试图交配。而正常的雄鼠碰到雄的要打架,碰到雌的才交配。所以老鼠认雌雄是靠外激素,不是一般嗅觉,也不是靠看异性(视觉)、或抚摸异性(触觉)。

寻找外激素分子,除了可以用来逗动物好玩以外,还有多方面意义。比如,拿到昆虫的外激素可以用来控制它们。实际上,人们对昆虫外激素知道的多一些,而对哺乳类的外激素分子,除了老鼠尿里面有过一些研究以外,总的来说分子水平了解的比较少。2003年7月,法裔美国科学家、哈佛大学的杜蕾克(Dulac)写的综述文章里面,还说人们对哺乳类的外激素分子不太知道。

现在我们可以回过头来谈本文最初说的法国科学家孝儿、 哭牢得、郎哥娃的研究结果。为了方便,以下简称他们为孝-哭-郎。他们的论文是法国神经生物学家、化学家合作研究兔子外激素的结果。他们对影响母婴行为的外激素有多年研究,包括对人的研究。他们特别喜欢用兔子研究,因为兔子有一个特点:兔妈妈生产以后,最初两周每天只给兔崽子4到5分钟的吃奶时间。不知道兔妈妈是为什么如此吝惜喂奶时间,至少在人看来,兔妈妈又不是从事特别有竞争性的工作要去忙上班。不过兔妈妈这样做,兔崽子就得有能力每天很快找到奶头,而且要和同窝的其它兄弟姐妹竞争,对于兔崽子来说,吃不到奶是性命攸关的头等大事,所以这样进化下来,兔崽子生下来就有对兔妈妈的特别敏感性,如果兔妈妈在,兔崽子三到五秒钟之内就能找到乳头。研究者做一些实验后,知道兔崽子对兔妈妈乳液里含有的外激素敏感(而不是其它什么抚摸、拥抱、亲吻、或者搞不清楚的关爱啊)。所以孩子爱母亲,首先一条就是因为这个外激素,至少在许多动物是这样。

母乳外激素的化学分子本质是什么呢?孝-哭-郎等不仅选兔子这样一个特别好的动物做模型,而且设计了一个非常聪明的实验方法来找兔母乳的外激素。气相色谱是一种现代化学技术,把分子送进去气相色谱仪里面,可以分离不同分子、并且能分析分子的化学性质。气相色谱仪已经有许多化学家和生化学家用。孝-哭-郎等给这个现代仪器加上了一个出气口,然后把兔崽子放在出气口旁边。乳液的挥发性分子被分离时,一边被气相色谱仪进行化学分析,一边被兔崽子在进行行为“分析”:如果有吸引力的外激素通过这个出气口,新生兔崽子会很快(几秒钟内)地会转头、把自己嘴吸到出气口上去。所以兔崽子是用嘴投票,来告诉科学家母乳外激素什么时候通过了出气口,科学家们将兔崽子送来的这个“情报”和化学分析结果的对比,就知道哪些化学成分可能有外激素。所以说,孝-哭-郎等法国科学家的研究是结合了现代化学仪器和被进化“培养”出来的特别敏感的兔崽子。

孝-哭-郎等初步筛选看到有二十一种分子可能有活性,再把这21种分子一个个分别涂在玻璃棒上,让兔崽子来欣赏,发现只有一种真正有可以重复的活性:有个叫做2MB2的挥发性分子,符合所有母乳外激素的条件。它的活性很高,只需要很少就可以诱导兔崽子。原来已知兔的母乳在室温下放过一小时后,对兔崽子就没有吸引力了,而现在发现,在室温下放60分钟后母乳中2MB2分子挥发掉了。如果把2MB2重新加到这样的母乳中去,母乳对兔崽子又有吸引力。兔崽子受2MB2吸引不需要学习、天生就会。2MB2是母亲自己生产的,不是食物里吃来的。从上面的结果,我们也可以知道:兔子蛮有原则的,不是“有奶便是娘”;原来兔子是“有母乳外激素便是娘”。

母乳外激素有一定程度的种属特异性。2MB2只对一些相近种属的兔子有作用,对关系远的兔子种属、和其它动物如老鼠是没有作用的。反之,老鼠、羊、牛、人也不产2MB2,不然要乱套。当然,如果能找到不同动物的母乳外激素,加到其它动物的母乳中去,人工是有可能“乱点母子谱”的。

目前不知道人类有没有母乳外激素。如果要问孝-哭-郎等法国科学家,他们可能不会排除人有母乳外激素的可能,他们曾经有一些结果好像可以提示人类婴儿对母亲有外激素似的反应,不过没有完全证明。

其实不仅母乳外激素,就是人类有没有任何其它外激素,到目前也还是有争议的。有人发现过女性互相影响月经周期、也看到好像男孩子对其他男孩子和女孩子的汗衫反应有不同、也有人看到人脑特定结构对异性身体取得的分泌物好像有特异反应,而且是在主观不知道自己“闻”到任何气味的状况下,可以看到脑内电活动的差别。但是说人类没有外激素感受的科学家指出:哺乳类鼻子里膈区特别感受外激素的结构在人类退化,一些编码和感受有关分子的基因在人类基因组被突变灭活。还有人提出,外激素信号及其感受在人类被有颜色的视觉(色觉)替代了。这个假说,有一个解释是这样:外激素常常是和同性/异性关系、母婴关系等有关。在进化过程中,到接近人类的高等灵长动物类(不包括猴子),外激素系统退化了,而色觉发达了。这样色觉替代了以前外激素信号的作用。要是这样说来,孔圣人紧密联系“色”和“性” 可是有“卓识远见” 。

我说2MB2母乳外激素是爱母的化学分子基础“之一”,不是我还知道“之二”。只是因为我可以设想不能排除孩子爱母亲还有其它化学分子基础。何况现在知道的只是兔崽子为什么爱母亲(或者说母亲怎么使孩子爱她)。至于人类有没有母乳外激素,有没有其它外激素,如上所述,没有定论。如果有看过这篇短文的青年或者儿童以后长大了解决这个问题,那倒很有趣。如果拿到人类母乳外激素的分子、或者得到影响人类其它行为的外激素,有什么用处,也许一般人会浮想联翩?

进一步阅读文献

Schaal B, Coureaud G, Langlois D, Ginies C, Semon E and Perrier G (2003).
Chemical and behavioural characterization of the rabbit mammary pheromone
Nature 424, 68 – 72.

Rasmussen LE, Riddle HS, and Krishnamurthy V (2002). Mellifluous matures to malodorous in musth. Nature 415, 975-6.

Dulac C, and Torello AT (2003). Sensory systems: Molecular detection of pheromone signals in mammals: from genes to behaviour. Nature Reviews Neuroscience 4, 551 – 562.

Luo M, Fee MS, and Katz LC (2003). Encoding pheromonal signals in the accessory olfactory bulb of behaving mice. Science 299, 1196-201.

Rasmussen LE, Lazar J, and Greenwood DR (2003). Olfactory adventures of elephantine pheromones. Biochem Soc Trans. 31, 137-41.

Zhang J, and Webb DM (2003). Evolutionary deterioration of the vomeronasal pheromone transduction pathway in catarrhine primates. Proc Natl Acad Sci U S A 100, 8337-41.

Liman E R and Innan H (2003). Relaxed selective pressure on an essential component of pheromone transduction in primate evolution. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 3328-3332.

2003年11月19日

《南方周末》2003年12月04日以 “世上只有妈妈好”的科学理由”为题发表

Posted in Uncategorized | Leave a comment

饶毅

饮食男女,这些很平常的事物,其道理却不简单。比如,对于性别,我们不仅不知道其起源,我们也不完全清楚有性繁殖的必要性,实际上,目前地球上就还存在许多无性繁殖的生物。

性的生物学研究是一个很有趣的领域。低等有机体如属于原核生物的细菌就有了性别。不同有机体确定性别有不同方法,从分子基础到生物行为都不是一样的、也有不固定的。有些生物的性别因为温度或者湿度不同而不同,有些雌雄同体,有些生物主要由父亲负责带小孩,等等好奇现象,所以人类的性别及其有关机制和行为都只是万千生物状态的一种。

决定男子汉本质的染色体极其怪异特性

这里主要介绍男子汉的原理研究。人类世界里,多种文化和社会有较长期的历史对“男子汉”有特别的称呼和解释。不过,对“男子汉”的生物本质的理解还不到50年。虽然对其它生物的性别了解的时间要长一些,可是对人类男性决定的关键Y染色体是到1959年才发现;到2003年,科学家们测出人Y染色体的DNA序列。对男性的基因研究不仅有些结果有趣,还出现过一个科学家在研究过程中敢于承认错误,并继续不断研究的故事,表现出符合一般传统定义的“男子汉” 行为。

每个正常人几乎全部遗传信息都存在于细胞核的46条染色体里(线粒体里面还有少量)。这其中44条没有性别差异,称为常染色体,而剩下两条是有性别差异的性染色体:一条是X,一条是Y。女性有两条X (记为XX),男性有一条X,一条Y (XY)。在进化过程中,X和Y是来源于常染色体,最初X和Y没有差别,而以后Y特异化,能够确定雄性,并且以后还从X得到一些基因。所以要简单说,也可以说是男性起源还依赖于女性(而不是圣经上所谓女性来源于男性一根肋骨),不过,人类用的这套性别系统,不是首先起源于人类、而是几亿年前(在还没有人的时候)起源于低等的动物。

人(和哺乳动物)的Y染色体还要其它怪异特性。把Y和其它染色体粗粗比较起来,它好像是一个总要“出人头地”的显性染色体:只要有它,不管有没有X,都是男的。而相比而言,有没有X不能完全确定性别,还要看有没有Y,好象X要看Y的脸色似的。Y染色体又是自私的,它的主要目的是使自己传代,而不太照顾其它染色体。Y的存在只对Y自己重要,而其它染色体却都对集体有积极贡献。包括X在内的所有其它染色体在男女两性都存在,母亲的X染色体既可以传给儿子也可以传给女儿,而只有Y染色体拉帮结派: 只在男性里面有,只从父亲传给儿子。

Y是唯一一个对个体生存不必要的染色体,人如果没有X,或者没有其它任何一对常染色体,人出生不了、在胚胎期就会死亡。而没有Y染色体却对个体生存没有关系,比如女性都没有Y,却照样可以健康长寿。其它染色体一般互相依靠,但是它们不依靠Y染色体。

Y染色体是最不合群的染色体。所有其它染色体都有遗传物质互换(重组):常染色体44条是配成22对,每对之间有DNA重组。X染色体在女性配对也可以重组。只有Y染色体特殊,它只存在于XY这样的场合,而它却在绝大部分区域不能和X重组。有重组可以使染色体上出现坏的突变后容易被进化选择来淘汰,从而保持染色体的“活力”。可是,在进化过程中,Y染色体为了保持它所特有的决定男性的功能,它的重要区域和X染色体重组率减低到没有,这样Y染色体不能有效地更正错误、不断出现缺损,到现在人类Y染色体除了末端很少一段可以和X染色体重组以外,绝大多数区域的Y染色体都不能和X染色体重组。结果是现代人的Y染色体已经比X染色体小很多了。

Y染色体依靠其它染色体、却既不和其它染色体有一样规模的重组、也不顾其它染色体的意见。在一定意义上,可以说Y染色体好象是个寄生虫似的。

寻找决定男子汉的基因本质

1959年生物学家发现Y染色体决定人(和老鼠)的男性特征后,人们就想知道Y染色体上面有什么特定区域、特定基因是决定男子汉的关键。到1975年,Wachtel等提出Y染色体上有一个组织相容性抗原的基因H-Y和男性决定有关。这个假说流行近10年,到1984年被McLaren等证明是错的。

80年代美国麻省理工学院的佩基(David Page)领导的实验室用现代分子遗传学方法寻找确定男性的基因。1986年他们发现Y染色体上一特定小段含有决定男性的基因。1987年他们认为这段里面一个特定的基因ZFY是决定男性的基因。这个结论的关键一步是靠一个病人的情况来确定的。这个病人表征是女的,可是染色体看上去是XY(不是正常女性的XX),原来她的Y染色体有异常:佩基等发现她的Y上面有一小部分缺失,他们推断这个缺失就应该包含了决定男性的基因,因为缺了这样的基因,即使有Y染色体的其它部分,也不能产生男性特征。佩基等在对应于这个缺失段的正常男性Y染色体发现了ZFY基因。这个结果发表后,引起很大兴奋。随后几年,他们和其他一些人在人和其它哺乳类甚至鸟类做了多个实验,结果虽然不能证明,但是和ZFY就是确定哺乳类男性基因的结论是一致的。有许多学校和大小不等的科学会议都请佩基去演讲、介绍他们的工作。

在一阵热闹中,澳大利亚的Sinclair实验室1988年有一个和其他人不一样的发现:袋鼠类的ZFY基因不在Y染色体上,而且根本不在性染色体上,而是在常染色体上。这个结果可以是因为ZFY不是确定男性的关键基因,也就是说,佩基提出的得到当时许多结果支持(但没有证明)的结论是不对的。但是,这个结果也可以是因为袋鼠类不用ZFY来确定性别,已知动物性别确定机制在进化过程被发明过好些次,每次机制是可以不同的,比如果蝇的Y染色体没有确定雄性的基因。

ZFY到底是不是哺乳类男性的决定基因呢?1990年,澳大利亚女科学家Marshall Graves 和英国的Lovell-Badge两个实验室发现另外一个基因SRY。这个基因最终有多个证据表明是决定男性的基因,比如:如果XY的人其SRY基因一个关键碱基突变,就会变成女性,如果把SRY基因导入本来应该是雌性的老鼠,可以使她变成雄性。

那么,佩基的ZFY是怎么回事呢?原来,他们资料来源的病人比较特别,她的Y染色体不仅在佩基1987年看到的区域有缺损,还在另外一个区域有缺损,而后一个区域包含了SRY,她的SRY缺损是变成女性的原因,而佩基1987年发现的ZFY是在另外那个缺损区域,ZFY虽然缺损了,但这不是她变女性的原因。这样一个坏了两段的病人比较少,分析一个区域后就做结论,让研究走了弯路。

受挫折以后的男子汉

一个被科学界和一般社会重视的结论,被证明是错误的,对科学家来说,一般不是很好受。其后许多年,佩基从学术界邀请的“热门”人物,有相当的降温。

但是,佩基并没有退出积极的科学研究前沿。首先,佩基实验室1990年不是坚持错误,而是自己报道出错的原因(两个缺损中他们先扑向了一个错的)。其后,他们开始的其它研究,特别是Y染色体的基因组学研究。从1992年开始,他们发表人类Y染色体的小段图谱,2001年发表全部图谱。

2003年6月19日, 佩基实验室和华盛顿大学基因测序中心的合作者们,发表了Y染色体DNA序列及其分析。其中很多有趣和重要的发现。染色体测序的文章对于一般人包括一般生物学家来说,常常没有什么趣味,而Y染色体测序结结果也许是迄今人类基因组测序中结果最有趣的。也可以说这些文章的发表使佩基等科学家从十多年前重大挫折的阴影中走出来了。

Y染色体上95%是男性特异区域,里面含和男性有关的基因,通共有156个转录单位,有78个编码蛋白质的基因,最后是27个完全不同的蛋白。约10%的基因是近几百万年才从X染色体移到Y染色体上来,还有20%是更早以前来自于X染色体,其余是一些回文结构。象中文诗词玩文字游戏一样,DNA的回文也是顺过来和倒过去读都是一样的序列。佩基等发现Y染色体的男性特异区域重复有回文结构,这是以前科学家们没有预计到的。在技术上,重复结构给测序带来很多困难。在科学上,这些重复回文结构的发现对于理解Y染色体有很大帮助。

我们提到,Y染色体特怪,不和其它染色体进行DNA重组来交换遗传物质的。不重组导致遗传物质缺乏活力,不断积累坏的突变、又不能有效获得好的变化。这是Y染色体不断走向灭亡的主要原因之一。佩基实验室的研究发现:Y染色体重复有许多回文结构的序列,并且这些重复的回文结构有DNA重组能力(具体说叫“基因转换”),Y染色体自己的一段和另外一段之间进行重组,这样靠自我重组来获得活力。这是第一次知道Y染色体在其男性特异区域有重组,以前这段DNA被称为非重组区域,现在也就改名叫男性特异区域了。这个自我重组能力是进化过程中Y用来自救的重要机制。大规模的基因转换在每一代男孩出现,是新发现,而且猜想常染色体和X染色体上说不定也有些区域有基因转换,给其它染色体也可能增加“活力” 。

Y染色体的命运:灭顶之灾

也许可以把Y染色体比喻成最不懂事的少年。和人类所有的其它染色体相比,Y是最年青的,它也将会是最早消亡的染色体,也就是说:Y是最短命的染色体。

在进化过中,动物低等到一定程度以前没有我们人类这样的Y染色体,比如果蝇虽然有Y染色体,它却和人类的Y没有关系,而且也不是决定果蝇性别的原因。果蝇性别是靠比较X染色体和常染色体的比率来确定的。人类所用的Y染色体,是大约三亿一千万年到一亿七千万年前开始和X染色体有不同。那时是在鸟类出现以后。大约一亿七千万到一亿三千万年前,本来用于脑发育的SRY基因被Y染色体窃得,开始被专门用于确定男性。以后因为Y染色体的自私行为,为了保持和巩固男性特异的基因,不断压制这个区域和其它染色体的重组,导致整个重组能力下降,下降以后不能有效更正出问题的DNA,使DNA不断变坏和缩短,而且本来全世界的Y和X比起来就是低于一比三的劣势,能活动的范围小。几个原因综合起来,结果是Y染色体为了男性这一项而固执蛮干,其它基因和序列不断减少,到现在Y和它的”同伴”X染色体比起来大小已经差的很远了:人X上有约一千五百个基因,Y上面不过几十个基因。有朝一日Y染色体会失去决定男性的基因SRY。在有些鼠类动物,事实上SRY基因已经没有了。照它我行我素的行为,可以预计整个Y染色体也可能会消亡。2002年澳大利亚女科学家Marshall Graves推算:人类Y染色体灭亡的时间不出一千万年。

佩基等发现Y有自我重组以后,Y染色体灭亡的速度肯定要比以前预计的慢,有位美国男科学家Hawley赶快说:Y染色体消亡是大大夸张的谣言。不过有疑问是:Y的自我重组效率一定能高到成功改变它终将灭亡的下场吗?

综合起来,可以比喻说: Y染色体貌似强大,要自己单独决定性别,是因为它实际上“心理”不安,怕灭亡。而Y染色体的不合群、不和X重组、专顾自己的自私行为又正好是它灭亡的原因。Y只好用自我重组来试图挽救自己的命运。

不过如果没有SRY或者Y染色体全部消亡后,人类就会免遭男性存在的骚扰吗?如果有人抱这样的希望,可要失望了。预计即使SRY没有以后,会有其它基因来决定男性,而现在的Y染色体没有以后,可以有其它的染色体或者机构来确定男性。所以如果人类能够度过没有Y染色体带来的灾难的话,那将有极大的变化,出现种属变化,也就是说那以后的“人”,和我们现在的人,不是同一种属了。

最后得说明,本文对男子汉这样的词汇完全沿用传统定义,需要得到现代男女平等主义者的谅解。说佩基勇于承认错误,而且坚持研究的行为是男子汉的行为,不是暗示女子不会有这样的行为,只不过是作者没有创造新词汇的能力而偷懒借用传统词汇而已。最后附带一个关于比较动物基因组的笑话,说是如果比较DNA序列,那么男人和女人的差别可能要大于男人和男猩猩的差别,不过数量的差别,也许没有质量的差别重要:不在于差多少,而在于差别在哪里。不相信这个说法的男人可以和雄猩猩相处一定时间,如果发觉比和女人相处更容易,发个什么文章、吸引人们的口头引用率可能不会低。

Jacobs PA and Strong JA (1959). A case of human intersexuality having a possible XXY sex-determining mechanism. Nature 183:302-303.
Ford CE, Jones KW, Polant PE, De Almeida JC, Briggs JH (1959). A sex chrosome anomaly in a case gonadal dysgenesis (Turner’s syndrome). Lancet 1:711-713.
Wachtel SS, Ono S, Koo GC, Boyse EA (1975). Possible role for H–Y antigen in the primary determination of sex. Nature 257:235-6.
McLaren A, Simpson E, Tomonari K, Chandler P, Hogg H. (1984). Male sexual differentiation in mice lacking H-Y antigen. Nature 312:552-5.
Page DC (1986). Sex reversal: deletion mapping the male-determining function of the human Y chromosome. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 51:229-35.
Page DC, Mosher R, Simpson EM, Fisher EM, Mardon G, Pollack J, McGillivray B, de la Chapelle A, Brown LG (1987). The sex-determining region of the human Y chromosome encodes a finger protein. Cell 51:1091-104.
Sinclair AH, Foster JW, Spencer JA, Page DC, Palmer M, Goodfellow PN, Graves JA (1988). Sequences homologous to ZFY, a candidate human sex-determining gene, are autosomal in marsupials. Nature 336:780-3.
Mardon G, Mosher R, Disteche CM, Nishioka Y, McLaren A, Page DC (1989). Duplication, deletion, and polymorphism in the sex-determining region of the mouse Y chromosome. Science 243:78-80.
Mardon G, Page DC (1989). The sex-determining region of the mouse Y chromosome encodes a protein with a highly acidic domain and 13 zinc fingers. Cell 56:765-70.
Schneider-Gadicke A, Beer-Romero P, Brown LG, Nussbaum R, Page DC (1989). Human ZFX escapes X inactivation. Cell 57:1247-58.
Gubbay J, Collignon J, Koopman P, Capel B, Economou A, Munsterberg A, Vivian N, Goodfellow P, Lovell-Badge R (1990). A gene mapping to the sex-determining region of the mouse Y chromosome is a member of a novel family of embryonically expressed genes. Nature 346:245-50.
Page DC, Fisher EM, McGillivray B, Brown LG (1990). Additional deletion in sex-determining region of human Y chromosome resolves paradox of X,t(Y;22) female. Nature 346:279-81.
McLaren A (1990). Sexual Sex determination. What makes a man a man? Nature 346:216-7.
Foote S, Vollrath D, Hilton A, Page DC (1992). The human Y chromosome: overlapping DNA clones spanning the euchromatic region. Science 258:60-6.
Vollrath D, Foote S, Hilton A, Brown LG, Beer-Romero P, Bogan JS, Page DC (1992). The human Y chromosome: a 43-interval map based on naturally occurring deletions. Science 258:52-9.
Tilford CA, Kuroda-Kawaguchi T, Skaletsky H, Rozen S, Brown LG, Rosenberg M, McPherson JD, Wylie K, Sekhon M, Kucaba TA, Waterston RH, Page DC (2001). A physical map of the human Y chromosome. Nature 409:943-5.
Marshall Graves, JA (2002). The rise and fall of SRY. Trends Genet. 18:259-264 (2002).
Skaletsky H, Kuroda-Kawaguchi T, Minx PJ, Cordum HS, Hillier L, Brown LG, Repping S, Pyntikova T, Ali J, Bieri T, Chinwalla A, Delehaunty A, Delehaunty K, Du H, Fewell G, Fulton L, Fulton R, Graves T, Hou SF, Latrielle P, Leonard S, Mardis E, Maupin R, McPherson J, Miner T, Nash W, Nguyen C, Ozersky P, Pepin K, Rock S, Rohlfing T, Scott K, Schultz B, Strong C, Tin-Wollam A, Yang SP, Waterston RH, Wilson RK, Rozen S, Page DC (2003). The male-specific region of the human Y chromosome is a mosaic of discrete sequence classes. Nature 423:825-37.
Rozen S, Skaletsky H, Marszalek JD, Minx PJ, Cordum HS, Waterston RH, Wilson RK, Page DC (2003). Abundant gene conversion between arms of palindromes in human and ape Y chromosomes. Nature 423:873-6.
Willard HF (2003). Tales of the Y chromosome. Nature 423:810-3.
Hawley RS (2003). The human Y chromosome: rumors of its death have been greatly exaggerated. Cell 113:825-8.

2003年1月23日

《南方周末》2003年2月19日以《男子汉:基因本质及灭顶之灾》为题发表删节版

Posted in Uncategorized | Leave a comment

饶毅

1998年10月13日美籍华裔物理学家崔琦获得诺贝尔物理奖,不仅是华人高兴的消息,也使人们想到为什么华裔多次在物理学获奖、华裔得奖者的生活和教育经历可以告诉我们什么?

我们先把六位华裔诺贝尔奖获得者的年代列在这里。一九五七年,李政道和杨振宁,一九七六年丁肇中,一九八六年,李远哲,一九九七年,朱棣文,一九九八年崔琦。也就是说,从五十年代起,华裔基本上是平均十年获一次奖。其中,除李远哲是化学奖外,其他都是物理奖。

我们再来依各位的年龄看一下他们的简历。杨振宁生于1922年,父亲留美回国后长期任清华大学数学教授,杨振宁1942年大学毕业于西南联大,跟吴大猷做过毕业论文,再在清华跟王竹溪做过研究生后于1944年获硕士。46至48年在美国芝加哥大学跟有“氢弹之父”之称的特勒(Edward Teller)获博士,后在普林斯顿大学工作时做的研究得1957年物理奖。李政道1926年生于上海一商人家庭,1943年中学毕业于江西赣州,入浙江大学后并入西南联大。46年赴芝加哥大学念博士学位,后在伯克利加州大学和普林斯顿大学有短期工作,1953年起在哥伦比亚大学开始做助理教授,56年29岁时成为该校最年轻的正教授,57年李政道31岁获奖时是诺贝尔奖历史上第二年轻的获奖者。丁肇中生于1936年,父母都是中国的教授,后在台湾念书,1956赴美,在密执安大学读完大学和研究生,62年获博士。以后欧美来回多次,再在麻省理工学院呆下。李远哲也是1936年生,不过是在台湾新竹。55至59年念台湾大学,59年在台湾的清华大学做硕士论文,62至65年在伯克利加州大学念博士,在哈佛大学做博士后研究后,1968年开始在芝加哥大学任助理教授,73年成为正教授,74年后任教于伯克利加州大学。崔琦1939年生于河南,1957年毕业于香港培正中学,以后留学美国,1967年于芝加哥大学获博士,此后先到贝尔实验室工作,1982年至今任普林斯顿大学教授。现在最年轻的是1948年出生的朱棣文。他的父亲也是中国留学出来的物理学家,当时在密苏里州的圣路易斯市任教,朱棣文因此出生在圣路易斯市。他在罗砌斯特大学毕业后,1976年从伯克利加州大学获博士,以后在贝尔实验室工作过,1990年起为斯坦福大学物理学的教授,他的哥哥是斯坦福大学医学院的教授。

六个人的简历,反映了中国科学教育发展史和中国近代史。二十年代中期以前出生的人,可以在四十年代以前在中国大陆完成大学教育,然后赴美留学,在名校受研究生训练,任教、从事研究工作。二十年代后期、三十年代以后出生的,只有在香港和台湾受大学教育者还可以走这一条路,对于在中国大陆受大学教育者来说,这条路到七十年代末才重现,八十年代中以后才恢复到四十年代以前的开放程度。这中间,就从简单统计来看,说中国大陆的应该有的人才数量是港台的几倍也不夸张,这样五十到七十年代即使只是保持三、四十年代中国科学教育发展已有的势头,也可以预计和丁肇中、李远哲、崔琦同代的人中应该有相应倍数的从中国大陆培养出来的科学家获得诺贝尔奖。这样说不光是为那些本来可以作出更大科学贡献的科学家而惋惜,也不难由此推想有多少杰出科学人才在中国大陆丧失了受到理想的教育、得以充分发挥聪明才智的机会。根据杨振宁在香港《二十一世纪》杂志发表的回忆,中国政府在1957、1960和1962年三次让他的父亲、数学家杨克纯(武之)(1928年芝加哥大学博士)赴日内瓦见杨振宁,其中后两次明显是中国希望劝说杨振宁回国。人们也会觉得奇怪,一方面,去争取已经在国外的诺贝尔奖获得者回国,另一方面,当时的政策实际是使中国国内相当多有科学才能的人得不到发挥,也是顺带保证中国自己国内已有人才不能得诺贝尔奖。在美国生的朱棣文得奖象征美国华侨家庭早已脱离做苦工,而进入华裔本就有传统兴趣的教育文化领域。

华裔得物理奖多,现在已经清楚不是偶然的。中国科学发展中,早年投入物理的有很多优秀人才,中国的物理学教育和研究梯队,一直是中国科学技术界最好的一个。我们这里从科学家出生年代来看早期的中国物理学家,可以发现他们都有非常好的背景。四位公认为中国近代物理学研究的先驱者是胡刚复、饶毓泰、叶企孙和吴有训。其中,北京和南开大学的饶毓泰是1891生,1922年普林斯顿大学博士,南开大学的胡刚复是1892年生,1918年哈佛大学博士,先在清华后在中国科学院的吴有训是1897年生,1926年芝加哥大学博士,清华和北京大学的叶企孙是1898生,1923年哈佛大学博士。这里只列学位来源,并不是我认为名校就一定确定个人成就,但是不可否认,名校出身的人中,总的来说作出好的工作的人的数量要多。而且不是同一专业的人,是很难真正理解具体研究工作水平,而学位来源可以比较简单地显示科学人员的起点。以后回中国的物理学家中,有严济慈(1901生,1927年获法国国家科学博士),中国科学院的磁学专家施汝为(1901生,1934年耶鲁大学博士),清华和北京大学的理论物理学家王竹溪(1911生,1938年英国剑桥大学博士),核物理学家钱三强(1913生,受约里奥居里夫妇指导后1940年获法国国家博士学位),北京大学和中国科学院理论物理研究所的胡宁(1916生,1943年加州理工学院博士),高能物理学家李正武(1916生,1951年加州理工学院博士),中国科学院物理研究所的低温物理学家洪朝生(1920生,1948年麻省理工学院博士),中国原子能科学研究院核物理学家戴传曾(1921生,1951年英国利物浦大学博士),中国核武器发展功臣邓稼先(1924生,1950年美国普渡大学物理学博士),和朱光亚(1924生,1950年密执安大学博士),南京大学声学家魏荣爵(1950年加利福尼亚大学博士)。以上这个表并不全,比如笔者一时查不清准确年代的赵忠尧、王淦昌、吴大猷、彭恒武、周培源等。但是这个不全的表已经可以显示中国物理学界在五十年代以前一代一代有整齐的梯队。五十年代以后,中国物理学界一部分因为核武器和航天事业的发展,使一批新的杰出人才成长起来,如:中国工程物理研究院核物理学家于敏(1926生,1949年毕业于北京大学),中国科学院的理论和粒子物理学家周光召(1929生,1951年大学毕业于清华,以后为清华和北大研究生),中科院理论物理所的理论和计算物理学家郝柏林(1934生,苏联莫斯科大学物理系和苏联科学院研究生)。但是总的来说,中国大陆在物理基础科学研究方面在五十年代后受负面影响时间较长。

因为中国物理科学界的优秀传统,当社会一旦允许后,中国物理学的研究也是恢复的快的一个。八、九十年代以来,中国大陆物理学研究人员有不少论文发表于世界最好的物理杂志如《物理评论》(Physics Review)和《物理评论快报》(Physics Review Letters)。而相应的,在生命科学的三大杂志《细胞》(Cell)、《自然》(Nature)和《科学》(Science)里,人们很少能看到从中国大陆做的研究工作。这并不是说华裔在生命科学领域不行。实际上,中国在生命科学是有一些杰出科学家的,但是,梯队发展晚一些,以后又错过了五十年代开始的生命科学突飞猛进的一段时期,后面赶起来也就难些。而物理学的大框架在四十年代以前就已形成,这也是对中国物理学的一个幸运的巧合。另,早期华裔对生命科学领域兴趣不如对物理科学。在这样的情况下,不难了解美籍华裔中虽然有几位三至四十年代出生的科学家是作出了可以得诺贝尔奖的研究工作的,但是因为年代关系,这些人都是在香港、台湾来美,或美国出生的,他们包括香港出的遗传学家、旧金山加州大学教授、中国科学院外籍院士简悦威(Y.W.Kan),和钱学森留在美国的表弟的儿子、圣迭哥加州大学的钱永健(RogerTsien)。钱也可能得化学奖,因为是发明化学分子可以用来染细胞内的钙离子等。

华裔物理学家得奖,对中国科学发展有许多有形和无形的影响。杨振宁和李政道1957年得奖,使华裔在百年自卑中重新得到自信心。特别因为他们是在中国历史上没有真正形成的科学中取得成就,使得华裔不再怀疑中国没有科学是因为华裔智力上有问题。华裔得奖也常常直接使一些青少年投身科学(尤其是物理学)。得奖华裔科学家对中国科技工作者对外交流有直接和间接推动。同时,华裔得奖科学家也为中国科学起了质量监督的作用,这一点少为认识到。中国物理学较少出伪劣科学家,在一方面是本身梯队强,另一方面,人们可以设想伪劣科学工作者可能不敢随意出头,因为他们很容易被公众都熟悉的优秀科学家所指出。而对比起来,没有华裔得诺贝尔奖的领域,因为公众无法熟悉到最好的科学家,就有机会容易产生伪劣“科学家”。我们还是可以来看生命科学领域。这里,六、七十年代以前,在中国国内非良好的环境下生存和工作的好的华裔科学家可能多于在海外的。虽然当时加州大学的李卓皓已经做出诺贝尔奖级的研究。七、八十年代以后,旅美华裔在生命科学界作出杰出贡献的人数才明显多于在国内的。但是,因为他们不为中国公众所知,所以难以起到质量控制作用。一个例子是,七十年代初,中国大肆报道美籍生物学家牛满江。牛任职于美国费城一所现在也没有多少人能记清名字的学校(Temple University)。他发表与中国的童第周合作的“发现”:用RNA注射能使鱼的尾巴产生可遗传的变化,这也是号称可以用RNA做转基因动物,而且他们用的RNA是胚胎所来的多种RNA混合物。他们的文章发在《中国科学》,迄今无人重复。实际上以前美国哈佛大学的W.Gilbert到中国指出那些工作的不可信性,但无济于事。当牛氏多次为国家最高领导接见时,人们现在难以设想,那时中国国内有真才实学的生命科学家到底是怎么感觉的,是觉得自己受了压抑,还是国家受了愚弄。这种缺乏质量控制的情况到现在也还是没有解决。一影响大的不良现象出现在生命科学界,而不是出在物理科学界,也许是这个问题的一种反映。这种问题的长期存在,是与生命科学界华裔还没有正式出现诺贝尔奖获得者有一定的关系。这里重复一下:华裔没有的是正式得奖者,做出得奖水平工作的华裔生命科学家已经有了,也不难预计有一些年轻人今后会做出得奖工作。但是,这与物理学已经多次得奖是有时间差距的。

从年代统计数字的回顾,再看过去二十年中国大陆的变化,我们最好的期望是代表科学发展的一个侧面的诺贝尔奖获得者数量,今后在华裔是会更多的。一方面,往后看,人们可以设想,如果中国大陆二十年代后期到五十年代初期出生的人没有被中断接受他们本来可以得到的最好教育的机会的话,华裔诺贝尔奖获得者的人数可能早已不是屈指可数的情况了。另一方面,往前看,我们可以预计,再过二至四十年,华裔得诺贝尔奖在中文媒体也许会象现在美国一样,难以被本学科以外的人记清了。一个更难回答的问题是在中国本土做的研究什么时候可以得诺贝尔奖,因为这不仅是某个工作的水平,而在很大程度上会为中国国内整个科学水平所决定。八十年代以后出国潮与以前很大的不同是,大批的中国科学人才旅居海外。比较起来,二十至四十年代留学人员多数回中国了,五十至七十年代,中国大陆的最好人才虽然受影响,但却都还在中国。而八十年代以后出国者中,最好的人才回国的很有限,这不可避免地影响了中国科学的发展。

Posted in Uncategorized | Leave a comment