华盛顿大学 饶毅

人的胖与瘦是由什么决定的?太胖了是否有可能治疗?对这二个问题的回答,过去一年的科学研究有很大的实质性进展。

初步的答案是:基因对体重控制有主导作用,有一个基因已经拿到,用它可能可以调节体重。之所以说初步,是因为还有一些问题没全搞清楚。已经明确的是:人类对这方面的了解已经进入了一个崭新的时期。

体重不光是对人的长相重要,伴随体重超出正常范围所带来的,有一系列健康问题。比如,太胖的人易有高血压和糖尿病。体重是由摄入和排出的比例所决定。影响这一决定有好些因素:有环境的,有人体的。温度、昼夜周期会有影响,人的活动、情绪状态也起作用。但生物学家的研究表明,最重要的因素是基因。在各种因素综合考虑后,基因占了最主要的部分:百分之八十以上。这个结论已经知道有相当一段时间了。

那什么是决定体重的基因呢?能否拿到这些基因呢?这个问题的突破口不是在人身上,而是在于研究老鼠。美国缅因州贝港的杰克逊实验所(Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine)是一个专养老鼠的地方。位于风景秀丽的东海岸。这个所的研究人员几十年前发现一些特胖的老鼠。这些老鼠如果要是在自然界存在,那一定是早就成了猫食了:因为它们行动缓慢。在实验室发现这种老鼠,却成了科学家的好材料。它们的肥胖,是由于基因的突变所造成。用遗传学的分析发现有好几个基因,其中任何一个坏了,都会导致肥胖。有二个基因特别有意思,一个叫“胖子”(ob),一个叫“糖尿”(db,因为胖伴随糖尿)。这二个基因任何一个失活,都造成同样的肥胖等症状。但生理学实验结果推断,它们在控制体重的信号系统中起的作用是不同的。ob很可能是一个象激素一样的信号,由某个组织产生后分泌到血液里,能后作用于某个靶组织,如脑,进而影响摄食行为,最后调节体重。db的行为却不象是信号本身,而象是接受、执行这个信号的分子。

以上这些结论,都是在没有拿到ob, db分子的情况下以遗传和生理学进行的推测。

美国纽约的洛克菲勒大学是生命科学研究有很多贡献的中心之一。该校的杰弗里?弗雷曼教授(Jeffrey Friedman)的实验室,花了七年时间拿到了ob分子。

这里先解释一个分子生物学的基本概念:基因是编码蛋白质的基础,蛋白质是起生物功能的分子。在ob的情况下,ob基因是遗传信息,它的产物蛋白质是游离在血中的控制肥胖的直接信号。一般常常混起来说是因为分子生物学技术发展到今天,拿到基因就能得蛋白质,拿到蛋白质也就得基因,在技术上,只要有其一就很容易得其二,这样对一般的读者,常常没有清楚的解释。

弗雷曼实验室拿ob分子,也是可以随便选其中一条路:要么去分离血中ob蛋白质,要么去分离ob基因。这二条路一条是生物化学方法,一条是分子生物学。各有利弊。在没有最后答案以前,很难确定哪一条途径更好。它们后来是二条路都试了。但生化提蛋白质这条不畅,成功的是拿基因。1994年12月他们在《自然》杂志发表文章宣布他们成功地拿到了ob基因。这篇文章的第一作者是一位来自中国的科学家张一影。

他们的工作立即将体重控制的研究推进到分子生物阶段。他们发现,ob基因是在脂肪组织里活跃:它只在脂肪组织里生产出相应的蛋白质产物出来。他们现在把这个蛋白质产物叫“瘦素” (leptin)。瘦素的行为真的象以前遗传和生理学分析所推论的一样:它是一个象激素一样的分子,由脂肪产生,进到血里,再到脑中一个叫下丘脑的地方控制摄食行为。这种分子生物的直接证据,高度相符于经典遗传和传统生理研究推论的美妙,是现代生物学常使研究者感到津津有味之处。

生命科学的基础研究经常是有应用价值的。ob基因便是新的例子。弗雷曼实验室的初步成功,立即吸引了不同的人,一方面,多个实验室大力推进科学研究,一方面多个制药和生物工程企业竞相与弗雷曼实验室签约。

过去数月有4篇文章在《自然》和《科学》杂志上发表,不同的实验室证明ob的产物(瘦素)确实是能控制体重的。在ob基因坏了的肥胖鼠身上,注射了瘦素后,体重在几天内大幅度减低。说明对一部分病态肥胖鼠,瘦素是有治疗作用的。这种鼠,不光瘦下来了,行为也明显活跃起来。有意思的是:对正常鼠,瘦素也可以使其体重下降百分之十二左右。

瘦素对人有意义吗?

对此问题,还没有答案。已经知道,人也有同样的ob基因和其产物瘦素。人的瘦素在鼠身上也有作用。但在人身上的作用还没有试。因为先要经过严格的初步实验,证明瘦素注射到人身上不会产生毒性副作用后,才能进一步探索它的好作用。很多人都在等着看其结果。对于生物学家来说,老鼠跟人是很接近的。需知果蝇的基因都有一些到人是一样的,才能体会到鼠和人的相似性更大。但是,人与鼠自然有一些差别。在ob和瘦素这个故事里,人和鼠是同还是异?这还得等进一步的实验了。

瘦素是不是就完全解决了肥胖的控制问题?

不是的。如前所述,还有其它基因参与体重调节,如db就是一个。生物学家们还在试图拿到它。

如果瘦素对人有作用,是否它是减肥的灵丹妙药?

这个问题的答案,要因人而异了。在老鼠里,已经知道ob基因坏了的鼠用瘦素有显著作用;正常鼠,有一定作用;但db基因坏了的,用瘦素毫无效果。由此推测,人群中有一些有时瘦素有反应,有些反应要小或无了。或许,体内有正常瘦素产生的人,再多加一些作用不一定大;体内有超出正常量瘦素的人,再加就没有意义了;瘦素偏低者,其中一部分加一些可能有效。真正有效的药都是有针对性的。只有假药,才能厚着脸称“包治一切”某某病。

本文1995年发表于《健康报》

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