饶毅

做出重要贡献的科学家不一定有趣,有趣的科学家不一定做出重要贡献。今年获得诺贝尔生理或医学奖的三位生物学家,75岁的布勒呐(Sydney Brenner) 、55岁的霍维茨(H. Robert Horvitz)和60岁的萨尔斯顿 (John Sulston),不仅共同和分别在生命科学有多项贡献,而且是具不同性格和风格的有趣科学家。

目前在美国伯克利分子科学研究所的布勒呐,生于南非约翰内斯堡郊外的杰米斯顿。父母是犹太移民,父亲20世纪初逃出东欧将被苏联占领的小国到伦敦后,没有足够的钱买去美国的船票,只好到南非。他父亲是皮革匠,家就安在皮革铺的后面,父亲一生不识字更不会写字,却通几种语言。布勒呐4岁以前,邻居裁缝的妻子用她家做桌布的报纸教布勒呐认字,是他的启蒙教育。大概4岁半时,父亲有个顾客麦卡特妮夫人(Mrs. MacCartney)见小布勒呐读书,对老布勒呐说应该送这小孩读书,父亲说读不起。她把小布勒呐收到自己管的幼儿园去。这是一个早期发现布勒呐的才能而且帮助他的人,布勒呐到七十多岁还记得她。虽然比同班小三岁,布勒呐在学校一直不错,不过从不是第一,大约前六名,据他说,小学中学名次比他前的同学长大后智力平庸。布勒呐喜欢用图书馆,从小学起一生读了很多书和文章,穷的时候偷过一本喜欢的书。对科学的兴趣也来自课外书籍。14岁他到威特沃特斯仁德大学读医学院,因为经济问题,虽然有奖学金,他还去课外打工(站在教堂给别人家庭悼念时凑名额),因为年龄太小,被要求多读两年。他先去拿了硕士学位,以后再得医学学位。老师里有他喜欢的也有不喜欢的:给化学老师提意见被赶出过教室。而一位组织学和生理学老师和他一起读书,使他觉得受智力刺激。1951年他获奖学金到英国牛津大学念研究生,研究细菌的病毒:噬菌体。

1953年4月,在华生(J. Waston)和克里克(F. Crick)著名的DNA结构模型文章发表前不仅,布勒呐在剑桥大学见到他们。以后布勒呐去美国访问过,也回南非工作过两年(54-56),但长期在英国剑桥大学的卡文迪许实验室(及衍生的分子生物学实验室)。特别是和克里克有长期活跃的讨论和合作。布勒呐对分子生物学有多项重要贡献,是分子生物学开创者之一。他发现mRNA,是一项可获诺贝尔奖的工作。他研究遗传密码也有几个重要贡献。1961年,他在《自然》杂志有两篇论文,一篇关于mRNA,一篇关于遗传密码。在这样高峰的时刻,他和克里克开始考虑未来:1962年起,他们讨论了几年,认为分子生物学的框架已经有了,要开创新领域。布勒呐想做发育和神经系统。他的想法是用简单的动物,依靠遗传学,来理解发育和神经。1963年,布勒呐提出用一种叫C. briggsiae的线虫研究发育和神经,他不断读文献和采集样本,到1965年找到叫C. elegans的线虫。然后他和几个学生对这种线虫进行基本的解剖和遗传分析。他们发现这种线虫在研究上有许多优势:结构简单、透明、生活周期短、可以冷冻储存等,他们还证明可以用遗传学手段研究线虫,1967年,他们获得第一个线虫遗传突变体。到1974年,布勒呐在《遗传学》杂志上发表了第一篇有关线虫的论文。部分因布勒呐喜欢不同学科的人,部分因学生物的有许多人笑话用线虫做研究,布勒呐初期招的学生常出身于数学、工程和化学。他认为背景不多的人更少成见敢于冒险。七十年代加入线虫研究的人冒很大的危险,因不容易判断线虫能有多大用处。八十年代中,线虫研究在生物学界成为一个“热门”,到现在,世界上有许多研究线虫的实验室和科学家,在发育生物学和神经生物学都有重要发现。布勒呐今年得奖原因就是他开创用线虫做生物学研究材料,而不是某项具体研究工作。

萨尔斯顿原学有机化学。他喜欢自己动手做实验,加入布勒呐小组后,他主要工作是分析线虫的细胞谱系。和人的家谱一样,机体的每一个细胞也有谱系关系,从单个受精卵,不断分裂产生更多的细胞,最后形成身体全部许多不同的细胞。在复杂动物细胞谱系关系都是不明确的,迄今我们还不清楚拇指任何细胞和小指任何细胞的谱系关系。萨尔斯顿初期是单独,以后和霍维茨和其他少数几个人合作,用显微镜观察线虫细胞谱系。这里,线虫透明和细胞数有限的特点比较重要。1976年,萨尔斯顿在伦敦《皇家学会会刊》上发表论文,报道线虫神经系统内部分细胞谱系的分析结果。这是第一次在任何动物有这样好的细胞谱系分析,同时,他发现,有一些特定的细胞生出后必定死亡,称为“程序性死亡”。这在当时是奇怪的现象,为什么有些细胞在每个个体的发育过程中都会出生,但是在不同的个体中又在同样的发育阶段要死去?好像生出来就是为死一样。“程序性死亡”以后证明和70年代中在高等动物发现不久的“细胞凋亡”是同样的。

霍维茨出生于美国芝加哥,九年级在家里浴室里做过果蝇遗传的家庭作业。大学在麻省理工学院(MIT)学数学和经济。研究生申请时从数学经济到生物都申请了。他在哈佛大学做研究生是在华生、吉尔伯特(W. Gilbert)和维伯(K. Weber)联合指导的实验室,三人对他有不同教益:华生有极好的生物直觉、吉尔伯特会挑任何实验解释的毛病、维伯知道如何做出实验来。霍维茨单独发表4篇论文而毕业。霍维茨到英国加入布勒呐小组做博士后,开始和萨尔斯顿合作研究细胞谱系和用遗传学分析细胞谱系的机理。1977年,萨尔斯顿和霍维茨在《发育生物学》杂志报道线虫胚胎后发育的细胞谱系。1980年,霍维茨和萨尔斯顿在《遗传学》杂志报道用遗传突变的方法,发现一些控制细胞谱系的基因。1981年,萨尔斯顿和霍维茨在《发育生物学》杂志进一步分析影响细胞谱系的突变种。1983年,萨尔斯顿和其他合作者在《发育生物学》杂志报道线虫在胚胎发育期间的细胞谱系。至此,细胞谱系分析主要工作,特别是发育和形态工作,已经结束,而分子生物学工作将很快跟上。期间,布勒呐的其他助手也进行了一些重要工作,包括怀特(J. G. White)、赫吉科克(E. M. Hedgecock)和乔非(M. Chalfie)等,所有这些论文,布勒呐都没有做作者。

1978年,霍维茨回麻省理工做助理教授、81年升副教授、86年正教授。他主要用线虫做了包括发育生物学和神经生物学的许多方面。一个重点是细胞凋亡的分子机理,他用遗传突变的方法找到关键的调节细胞凋亡的基因。诺贝尔奖委员会引用的是他的女研究生爱丽思(Ellis)和他于1986年在《细胞》杂志发表的论文。其后他实验室还发现其它控制细胞凋亡的基因。这些基因被霍维茨实验室的研究生克隆和进一步研究,主要是袁均英(1977年上海高考第一名进复旦)和Hengartner等。霍维茨实验室的研究,推动人们理解细胞凋亡的分子机理,他们的结果和其他研究哺乳动物细胞凋亡的结果对比,发现细胞凋亡在不同动物用的是同样的分子,其机理也是相同的。高等动物细胞凋亡研究领域里,英国的Wiley 和Kerr、澳大利亚的Vaux和Cory、美国的Korsmeyer等也有重要发现。细胞凋亡的生物化学机理研究的最重要突破来自于目前在得州大学西南医学中心的王晓东实验室。

布勒呐、霍维茨和萨尔斯顿三者性格不同,他们的共同点是为科学做出了创造性的贡献。远在这次获得诺贝尔奖以前,布勒呐就被许多人认为是目前还活着的最聪明的生物学家之一。他极喜欢交流和讨论科学。他认为讲话和“用交谈来做实验对科学很重要”,他和克里克有长期交流。他也很幽默,有一段时间常常写些俏皮的评论和忠告。1986年后他参与提倡进行人类基因组研究。

霍维茨不仅自己动手时做研究杰出,他从1978年以来领导的实验室,一直是生命科学界最高产的实验室之一。他有多方面的重要工作、论文很多,他实验室开创的对小RNA和对嗅觉机理的初期研究,都有在将来达到诺贝尔高度的可能。霍维茨培养了许多出色的科学家,他的直接和间接学生遍布美国主要大学和研究机构,也有在欧洲和台湾的,其中华裔的包括北大毕业的韩珉和金亦石、复旦毕业的袁钧英、科大毕业的薛定、和台湾大学的吴怡春等(其中袁钧英和薛定研究细胞凋亡)。

萨尔斯顿比较习惯于单独或和少数合作者做实验。他研究论文数量不多,最多一年4篇,有些年没有。所发表的杂志是本领域里受尊重的杂志,但不是多学科要看的杂志。他在1983年线虫谱系分析工作完成以后,有几年找下一步研究,做了一些比较初步的工作,到后来加入基因组研究,92年起领导英国剑桥的基因组中心,先和华盛顿大学的沃特斯顿(Bob Waterston)共同领导线虫基因组测序,以后他们和麻省理工的兰德(Eric Lander)是人类基因组的学术领头人,在基因组研究方面有重要贡献,如果基因组发诺贝尔奖,以前认为这三位有较大的可能。所以出现一个有趣现象:萨尔斯顿这样一个喜好自己单独研究的人,却领导起了一大群人。

布勒呐、霍维茨和萨尔斯顿虽然性格不同,他们都热爱科学。而且互相尊重。和其它领域相比,线虫领域的科学家们非常互相支持,互相帮助。开创者们的风格影响了整个领域,不仅使他们更可以从科学中得到欢乐;使他们能集中精力研究科学;也使这个领域能健康和较快地发展。三人得奖消息出来后,正在法国度假的霍维茨不多的几句谈话里,就提到很高兴他的两位朋友能得奖,且说他们都可因其它工作另外得诺贝尔奖。

霍维茨是三人中最喜好中国文化的,也是我所认识的美国非华裔科学家中最喜欢中国的,他还学了中文。他不仅在美国培养了中国留学生,两年前,他和同是麻省理工学院教授的科学家夫人康思坦丁-琶顿(Martha Constantine-Paton)一起,应中国科学院神经科学研究所所长蒲慕明的邀请,担任神经所国际顾问委员会成员,为神经所发展方向、招聘、评审等献计出力。八十年代,霍维茨曾应邀去中国讲学。1998年,我请他和夫人到北京参加第一次“分子和细胞神经生物学”戈登会议。这是一个完全为科学交流的小型精英会议。霍维茨对此会的支持是美国戈登会议总部继续支持它的一个原因。2000年和今年,霍维茨和康思坦丁-琶顿两位都到上海和香港学术交流。他们不仅和一些中国科学家有良好的交往,也和研究生们有很好的接触和交往,学生们看到他们飞到中国后用许多时间积极认真地参加学术会议、学术讨论和为神经所出谋划策,他们的言传身教,使青年们看到卓有成就的科学家们的风格和他们对科学持之以恒的热爱。

进一步阅读文献
1. Brenner S (1957). On the impossibility of all overlapping triplet codes in information transfer from nucleic acids to proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 43:687-694.
2. Brenner S, Jacob F and Meselson M (1961). An unstable intermediate carrying information from genes to ribosomes for protein synthesis. Nature 190:576-581.
3. Crick FHC, Barnett L, Brenner S, and Watts-Tobin RJ (1961). The general nature of the genetic code for proteins. Nature 192:1227-1232.
4. Stent G (1974) Molecular biology and metaphysics. Nature 248:779-781.
5. Brenner S (1973). The genetics of behavior. Br. Med. Bull. 29:269-271.
6. Brenner S (1974). The genetics of Caenorhabditis elegans. Genetics 77:71-94.
7. Sulston JE and Brenner S (1974). The DNA of Caenorhabditis elegans. Genetics 77:95-104.
8. Sulston JE (1976). Post-embryonic development in the ventral cord of Caenorhabditis elegans. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 275(938):287-97.
9. Sulston JE and Horvitz HR (1977). Post-embryonic cell lineages of the nematode, Caenorhabditis elegans. Dev. Biol. 56:110-56.
10. Horvitz HR and Sulston JE (1980). Isolation and genetic characterization of cell-lineage mutants of the nematode Caenorhabditis elegans. Genetics 96:435-54.
11. Sulston JE and Horvitz HR(1981). Abnormal cell lineages in mutants of the nematode Caenorhabditis elegans. Dev. Biol. 82:41-55.
12. Hedgecock EM, Sulston JE and Thomson JN (1983). Mutations affecting programmed cell deaths in the nematode Caenorhabditis elegans. Science 220:1277-9.
13. Sulston JE, Schierenberg E, White JG and Thomson JN (1983). The embryonic cell lineage of the nematode Caenorhabditis elegans. Dev Biol 100:64-119.
14. Ellis HM and Horvitz HR (1986). Genetic control of programmed cell death in the nematode C. elegans. Cell 44:817-29.
15. Wood WB (1988) The nematode Caenorhabditis elegans. Cold Spring Harbor Labotory Press.
16. Brenner S (2001) My life in science. Science Archive Limited, London

2002年10月8日

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